Domanda Bacillus C. previene infezioni respiratorie

Pubblicato on-line Mar 2007.
PMCID: PMC1936284
Efficacia di spore di Bacillus clausii nella prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti nei bambini: uno studio pilota
Gian Luigi Marseglia , 1 Mariangela Tosca , 2 Ignazio Cirillo , 3 Amelia Licari , 1 Maddalena Leone , 1 Alessia Marseglia , 1 Anna Maria Castellazzi , 1 e Giorgio Ciprandi 4
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Astratto

Latte probiotico è stato precedentemente dimostrato di ridurre il numero delle infezioni respiratorie (RI) tra i bambini che frequentano asili nido. Pertanto, questo studio pilota mirava a valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento di 3 mesi con Bacillus clausii nella prevenzione delle infezioni respiratorie ricorrenti (RRI) nei bambini. Sono stati studiati Ottanta bambini con RRI: 40 di loro sono stati trattati in modo casuale con B. clausii per 3 mesi, e seguiti per altri 3 mesi; 40 sono stati inclusi nel gruppo di controllo durante lo stesso periodo. Bambini trattati con B. clausii ha avuto breve durata del RI in confronto al gruppo di controllo sia durante la fase di trattamento (in media 11,7 giorni vs 14,37; p = 0.037) e il periodo di follow-up (in media 6,6 giorni vs 10,92; p = 0,049). Questo effetto era evidente anche nei bambini allergici durante il follow-up. In conclusione, questo studio pilota fornisce la prima prova preliminare che B. clausii può esercitare un impatto significativo e persistente RI nei bambini ed è sicuro e ben tollerato.
Parole chiave: probiotici, bambini, infezioni respiratorie, allergie
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Introduzione

Le infezioni respiratorie (RI), coinvolgendo principalmente le vie aeree superiori, sono comuni nei bambini e la loro ricorrenza costituisce una sfida impegnativa per il pediatra ( BWHO 1998 ). E 'stato proposto che per diagnosticare ricorrenti RI (RRI) almeno uno dei seguenti criteri deve essere presente: 1)> 6 RI annuo, 2)> 1 RI per mese coinvolge le vie aeree superiori da settembre ad aprile, 3) > 3 RI annuo che coinvolge le vie aeree inferiori ( Gruppo di Studio di Immunologia della Società Italiana di Pediatria 1988 ). Inoltre, RRI rappresentano un problema sociale sia sugli aspetti economici e l'influenza sulla famiglia e ambiente sociale del bambino. Inoltre, i bambini allergici hanno infezioni respiratorie più frequenti e gravi rispetto ai bambini non allergici ( Ciprandi et al 2006 ). Negli ultimi anni, a seguito dell'aumento di incidenza di resistenza agli antibiotici, l'interesse per il trattamento preventivo è intensificata. Tale trattamento deve contribuire alla prevenzione di RRI, riducendo così l'utilizzo e il consumo eccessivo di antibiotici. Inoltre, è stato accertato che la microflora intestinale svolge un ruolo importante nella maturazione del sistema immunitario ( Holt et al 1997 ).

I probiotici sono batteri vitali che colonizzano l'intestino e modificano la sua microflora con benefici per l'host. Essi sono presenti negli alimenti come yogurt e altri prodotti caseari. Per esercitare i loro effetti benefici, probiotici devono essere in grado di superare l'ostacolo di acidità gastrica, a proliferare e colonizzare l'intestino anche in presenza di acidi biliari e di farmaci come antibiotici. Essi devono aderire alle pareti intestinali, riducendo la loro permeabilità e potenziare la risposta immunitaria locale, soprattutto attraverso l'immunoglobulina secretoria (Ig) A ( Isolauri et al 2001 ).

Probiotici non sono patogeni in quanto non sono virulenti e di conseguenza, la loro assunzione è solitamente non associati ad effetti indesiderati.

L'effetto benefico di probiotici è anche da ascriversi alla sua capacità di modulare la risposta immunitaria. La risposta immunitaria dipende da linfociti Th1 (Th1) deputato a difendere da virus e batteri non è pienamente efficace perché non ha completamente maturato. Considerando che, la risposta Th2 agli antigeni prevale ed è spesso rafforzata a causa del contatto con gli allergeni ambientali, con conseguente precoce attivazione di reazioni allergiche (reazioni allergiche di tipo I IgE-mediate). Probiotici sono in grado di indurre una stimolazione antigenica che porta al rilascio di interleuchina (IL) 12 da parte delle cellule presentanti l'antigene (APC), che promuove la maturazione del sistema immunitario e la risposta Th1. Inoltre, esse riducono la produzione di IL4, disciplina specificamente lo sviluppo del fenotipo Th2 e porta ad un aumento della sintesi di IgE, eosinofilia e malattia atopica. Probiotici hanno proprietà anti-infiammatorie collegate alla stimolazione della sintesi di IgA secretorie nelle membrane mucose e la produzione di citochine ( Hattakka et al 2001 ). Hanno anche stimolare la sintesi di interferone-gamma (IFN-γ) e hanno attività antimicrobica a causa della produzione di acido lattico, H 2 O 2 e sostanze antibiotiche naturali con potente attività antivirale e antibatterica.

E 'stato precedentemente riportato che l'uso profilattico di un latte probiotico ha ridotto il numero e la gravità del RI tra i bambini che frequentano asili nido ( Hattakka et al 2001 ). Probiotici sono microrganismi che mostrano un effetto benefico sulla salute dell'ospite ( Kaur et al 2002 ) e l'interazione tra probiotici e host ha un profondo impatto in molti modi. Uno è quello di stimolare il sistema immunitario favorendo Th1 e T regolatorie (Treg) immunità, e diminuendo l'attività Th2 nei soggetti allergici ( Elson e Cong 2002 ). A questo proposito, Bacillus clausii è un probiotico in grado di modulare la risposta immunitaria ( Ciprandi et al 2005a , 2005b ). In particolare, è stato dimostrato che B. clausii stimola Th1 e Treg immunità, promuovendo IL-12, IFN-γ, IL-10 e fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) sintesi e down-regola risposta Th2, inibendo IL-4, in bambini allergici con RRI ( Ciprandi et al 2004 ).

Pertanto, questo studio pilota è stato eseguito per valutare l'efficacia e la sicurezza di B. clausii nella prevenzione di RRI nei bambini.
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Metodi
Probiotici

Bacillus clausii è, formano spore batterio aerobico in grado di sopravvivere transito attraverso l'ambiente acido dello stomaco e colonizzare l'intestino anche in presenza di antibiotici ( Duc et al 2004 ). B. clausii è disponibile per uso orale come una sospensione di 2 miliardi di spore per 5 mL.
Criteri demografici e di ammissibilità

Ottanta bambini (39 maschi e 41 femmine, età media 4,3 ± 1,5 anni) con RRI sono stati arruolati nello studio, tra questi gli atopici sono stati 18 nel B. gruppo clausii e 19 nell'altro. I criteri di inclusione sono stati: pazienti esterni di entrambi i sessi, di età compresa tra 3-6 anni, che frequentano una scuola materna o di scuola elementare, anamnesi positiva per RRI negli ultimi 12 mesi (≥ 6 episodi), buone condizioni generali, e il consenso informato scritto di almeno un genitore. I criteri di esclusione sono stati: immunodeficienza primaria o acquisita, ipersensibilità al trattamento in studio, precedenti (ultimi 3 mesi) o la somministrazione concomitante di farmaci in grado di interferire con lo studio (ad esempio, immunomodulanti, terapia omeopatica, o corticosteroidi sistemici per almeno 2 settimane consecutive) , uso di farmaci antiallergici (cioè, corticosteroidi topici, antileucotrienici, Cromoni) durante lo studio, storia di malattie croniche, cancro, o malformazione congenita delle vie aeree.
Studio di progettazione

Uno studio randomizzato, multicentrico in singolo cieco, due braccia protocollo gruppi paralleli è stato progettato. Lo studio è stato approvato dal comitato etico - IRCCS San Matteo - Pavia.
Studio farmaci

Alla prima visita, B. clausii è stato prescritto a caso per 40 bambini in modo cieco in modo che gli investigatori erano a conoscenza che i bambini hanno dato il probiotico. Un flaconcino di B. clausii doveva essere assunto per via orale due volte al giorno per 90 giorni. Come farmaco di salvataggio per i bambini allergici, un antistaminico (desloratadina) è stato consentito solo per uso sintomatica.
Sicurezza

Sicurezza e la tollerabilità del probiotico sono stati valutati sulla base del numero e tipo di eventi avversi registrati secondo i principi di buona pratica clinica.
Procedure dello studio

I bambini sono stati esaminati all'inizio dello studio ed ogni mese per 3 mesi (periodo di trattamento). Dopo il periodo iniziale di trattamento non vi era altri 3 mesi di follow-up durante la quale i bambini sono stati monitorati mensilmente. Lo studio è iniziato nel gennaio 2004 e si è concluso nel luglio 2004. Ad ogni visita, una storia di infezioni che si verificano durante il periodo precedente è stata presa e un esame clinico è stato condotto anche. I ricercatori diagnosticati RI sulla base dei sintomi registrati dal genitore nel diario studio e notato la durata degli episodi. La diagnosi di RI è stata fatta quando almeno 2 sintomi o febbre (temperatura ascellare ≥ 38 ° C), in aggiunta a un altro sintomo, erano presenti per almeno 48 ore. I sintomi presi in considerazione per scopi diagnostici sono: rinorrea muco-purulento, naso chiuso o gocciolante o entrambi, mal di gola, tosse (secca o produttiva), otalgia (mal d'orecchio), febbre, dispnea, e la secrezione muco-purulento. Allergia è stata diagnosticata sulla base della positività al prick test cutaneo secondo criteri validati ( Ciprandi et al 2004 ). Diciotto bambini allergici sono stati trattati in modo attivo e diciannove agito come controlli.
L'analisi statistica

Le principali statistiche descrittive sono stati calcolati per ogni variabile: media, mediana e deviazione standard per le variabili quantitative. Anche i limiti di confidenza del 95% sono stati calcolati ove siano pertinenti. L'analisi dell'efficacia è stata effettuata utilizzando il test χ 2.
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Risultati

Un totale di 80 soggetti sono stati arruolati nello studio. Quaranta bambini sono stati trattati con B. clausii e 40 bambini erano nel gruppo di controllo. Tutti hanno completato lo studio. Variabili demografiche e basali non erano significativamente differenti tra i due gruppi.
Efficacia

Durata del trattamento

Bambini trattati con probiotici hanno mostrato una durata notevolmente ridotta (media 11,7 ± ​​4,8 giorni) di RI in confronto al gruppo di controllo (media 14.37 ± 6.3) (p = 0,037) come riportato in Figura 1 . Il numero di RI era minore nel probiotico gruppo (3.2 ± 0. rispetto ai controlli (3,9 ± 0,. Riguardo bambini allergici, la durata del RI era più breve nel gruppo probiotico (13.44 ± 4.6) rispetto ai controlli non trattati (15.36 ± 7.4), come illustrato in Figura 2 .
Figure 1
Figura 1
Durata del RI (espresso in giorni in trattati e non trattati come bambini con RRI durante il periodo di trattamento (colonna bianca) e il follow-up (colonna grigia).
Figure 2
Figura 2
Durata del RI (espresso in giorni) nei bambini allergici trattati e non trattati con RRI durante il periodo di trattamento (colonna bianca) e il follow-up (colonna grigia).

Periodo di follow-up

Bacillus bambini clausii trattati avevano una durata più breve (6.6 ± 3.1) del RI rispetto ai controlli (10.92 ± 5) (p = 0,049). Il numero di RI è stato meno nei bambini trattati attivamente (1.95 ± 0,9) rispetto ai controlli (3 ± 1). Inoltre, i bambini allergici trattati avevano durate più brevi di RI (7.72 ± 2.9) rispetto non trattato allergica (13.1 ± 5.3) (p = 0,039). L'uso di antistaminico sintomatica era molto lieve in entrambi i gruppi.
Sicurezza

Nessuno dei bambini sono stati ritirati dallo studio a causa di eventi avversi e pochi eventi avversi lievi si è verificato (3 episodi di diarrea). Infatti, tali eventi erano o correlata alla malattia di base (RI) o non considerati correlati al trattamento.

Il profilo di tollerabilità esposto in B. gruppo clausii era simile a quella del gruppo di controllo. La proporzione di pazienti che hanno riportato eventi avversi era simile nei due gruppi sia durante la fase di trattamento e il follow-up.
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Discussione

Questo studio preliminare dimostra che B. trattamento clausii è significativamente efficace (p = 0,037) nel ridurre la durata del RI nei bambini con malattia ricorrente. È importante notare che questo studio fornisce la prima prova relativa alla capacità di B. clausii nel ridurre la gravità delle recidive RI. Inoltre, nei bambini trattati con probiotici, la durata degli episodi RI durante il periodo di follow-up è stato anche ridotto in modo significativo (p = 0,049). Furthemore, è ben noto che i bambini allergici esperienza più numerosi e più gravi RI rispetto ai soggetti normali, eppure B. clausii è stato anche efficace nel prevenire RI anche in questi bambini atopici durante il follow-up.

Enterogermina 2 miliardi / 5 ml è un prodotto di trattamento per uso orale che contiene un unico ingrediente attivo, cioè spore polyantibiotic-resistenti di B. clausii. Esso è fornito sotto forma di una sospensione contenente 2 miliardi di spore per 5 ml. Le spore appartengono a 4 ceppi (O / C, T, N / R, e SIN) che sono resistenti a diverse classi di antibiotici. B. clausii è, formano spore batterio aerobico in grado di inibire la crescita dei patogeni nel tratto gastrointestinale mediante tre meccanismi distinti: colonizzazione di nicchie ecologiche liberi, che non sono più disponibili per la crescita di altri microrganismi; concorso per l'adesione delle cellule epiteliali, che è particolarmente rilevante per spore nella fase iniziale o intermedia germinazione; produzione di antibiotici e / o enzimi secreti nell'ambiente intestinale, in particolare antibiotici peptidici, prevalentemente attivi su batteri Gram-positivi, ma anche enzimi che mostra attività litica contro Pseudomonas aeruginosa. Il B. clausii di Enterogermina ha dimostrato di essere altamente resistenti all'acidità gastrica e la maggior parte degli antibiotici, ad eccezione dei sulfamidici e trimetoprim, alcuni aminoglicosidi e nitrofurani, combinazioni di penicilline con inibitori delle beta-lattamasi e vancomicina.

Il possibile meccanismo di azione può essere dovuta alla sua attività modulatrice sulla risposta immunitaria come precedentemente riportato in uno studio in bambini allergici con RRI ( Ciprandi et al 2004 ). Infatti, RRI può essere collegato ad una immaturità "relativo" del sistema immunitario che è tipicamente Th2 polarizzato nel primo e secondo anni dell'infanzia ( Ciprandi et al 2004 ). B. clausii potrebbe reindirizzare la risposta immunitaria verso un più fisiologico polarizzazione Th1 orientato che possono adeguatamente combattere le infezioni soprattutto attraverso IFN-γ. Questo fenomeno è associato alla stimolazione delle cellule Treg rilasciando citochine necessarie per stimolare la risposta Th1. Inoltre, studi precedenti hanno dimostrato che B. clausii stimola la produzione di IgA ( Fiorini et al 1985 ). Sintesi IgA è sotto lo stretto controllo del TGF-β che viene prodotta dalle cellule Treg ( Sporn e Roberts 1992 ). Pertanto, differenti meccanismi d'azione immunologica possono spiegare l'attività di prevenzione esercitata da B. clausii nel ridurre la durata del RI, sebbene parametri immunologici non sono state valutate in questo studio.

In conclusione, questo studio fornisce la prima prova preliminare che B. clausii può esercitare una attività preventiva significativo e persistente RI nei bambini ed è sicuro e ben tollerato.