Dal ruolo dell’asse intestino cervello a nuovi appr
occi.
Paolo Mainardi
Nonostante l’elevato numero di farmaci oggi a disposizione, diverse patologie sonodifficilmente curabili, pertanto sono necessarie nu
ove idee, nuovi modelli. Per quanto riguarda l’epilessia lo riportano gli stessi Leppik, past president dell’ILAE, e Loscher.[1]
Negli anni ’90 si è assistito al ribaltamento del ruolo della serotonina cerebrale, da pro(convulsiva ad anticonvulsiva,[2,3,4] alla quale vie
ne riconosciuto il ruolo di mantenereisolati eventuali neuroni malfunzionanti. [5] Concetto molto importante in quanto mostracome la manifestazione epilettica sia maggiormentedovuta ad una ridotta capacità dellefunzioni di controllo del cervello, piuttosto che a
l danno di per se.Aumentare, quindi, il controllo cerebrale, quindi laserotonina, consente di rendere menoprobabile la manifestazione di crisi, in altre parole di aumentare la soglia convulsiva, anche
in presenza di danni strutturali e funzionali. [6]La sintesi cerebrale di serotonina dipende dalla quantità del suo precursore, l’ammino
acido essenziale triptofano, captata dal cervello,o, meglio, dal rapporto tra la suaconcentrazione plasmatica e quella degli altri ammi
no acidi che competono per lo stessotrasportatore alla BBB, i Large Neutral Amino Acids (LNAAs: Tyr, Val, Met, Ile, Leu, Phe e
Trp). Aumentare il rapporto plasmatico Rtrp/LNAAsconsente di aumentare la captazionecerebrale di triptofano e quindi la sintesi cerebra
le di serotonina.[7]Assunzioni orali di triptofano non sono in grado diaumentare il suo livello plasmatico, inquanto non è riconosciuto come nutriente dall’intestino, il 75% della dose orale è escretacon le feci. [8]Invece assunzioni orali di proteine sono maggiormen
te capaci di aumentare i livelli ematici degli ammino acidi che le compongono, [9] in particolare le sieroproteine che non
precipitando nell’ambiente acido dello stomaco vengono rapidamente demolite a peptidiche passano liberamente la membrana intestinale. Nl sangue continua la loro demolizionead ammino acidi liberi.
Assunzioni orali di sieroproteine portano al maggior
e aumento dei livelli ematici degliammino acidi rispetto a proteine e, per ultimi, ammino acidi liberi.Il modo migliore per aumentare il rapporto plasmatico Rtrp/LNAAsè assumere unasieroproteina ricca di triptofano e povera degli altri LNAAs, come l’alfa(lattoalbumina.
Questo rapporto plasmatico è una misura indiretta della disponibilità cerebrale diserotonina. [10]I risultati dei primi studi sperimentali mediante somministrazioni ORALI di alfa(lattoalbumina, mostrarono le capacità anticonvulsive di questa sieroproteina. [11,12]In particolare nel primo studio si dimostra capace,anche, di controllare entrambi i tipi dicrisi indotte nell’animale da Pilocarpina. Questo a
gente epilettogenico produce crisiimmediate (acute), come molte altre molecole, ma l’animale rimane epilettico a vita(croniche), costituendo così il modello ottimale della farmacoresistenza.L’alfa(lattoalbumina è la prima e credo ancora unica molecola capace di controllareentrambe queste crisi.Principalmente per questo risultato è entrata nei programmi di screening nuovi farmacidell’NIH (USA).
Il secondo studio dimostra come dopo 2 settimane disomministrazioni orali quotidiane dialfa(lattoalbumina, l’animale audiogenico (modificato geneticamente per avere crisi inseguito a stimolazione acustica) rimane protetto dacrisi per almeno un mese dalla
sospensione del trattamento. Segno evidente che ilmeccanismo d’azione non è quello di“spegnere” le crisi, ma di aumentare la soglia convulsiva, quindi di aumentare i meccanismi endogeni di autoriparazione cerebrale ingrado di mantenere isolati i neuroni
malfunzionanti.Oggi sappiamo che tale abilità non è associata allaserotonina, ma ad un neuropeptide,l’NPY, che è responsabile dei processi di neurogenesi e sinaptogenesi, gli strumenti con iquali il cervello realizza nuove circuitazioni per
isolare i neuroni malfunzionanti. [13, 14]Infatti è riportata anche una sua azione anticonvulsiva, [15,16,17,18] sulla base delle sue
azioni neuroprotettive [19], che non si limitano all’epilessia. [20]Risulta interessante correlare questi risultati conil suo ruolo nei processi infiammatoricerebrali, [21] dato che il cronicizzarsi di una infiammazione cerebrale è riportata essere lacausa patogenetica di diverse patologie neurologiche, psichiatriche e comportamentali,[22, 23] ma lo è ancora di più il correlarli con idati che dimostrano come una
infiammazione periferica possa migrare su altri organi, messi in comunicazione tra lorodalla membrana mucosale, una seconda pelle interna,[24] così come anche al cervellomediante le citochine. [25]Infatti, è riportato che produrre una infiammazione intestinale, con un banale oliourticante, diminuisce la soglia convulsiva di animali sottoposti a modelli sperimentali. [26]L’ampio spettro d’azioni dieta chetogenica, ideata per l’epilessia, ma oggi proposta i diverse patologie neurologiche, comportamentali e anche oncologiche, recentemente anchenell’infertilità [27], possono essere collegate alla sua capacità di disinfiammare l’intestino.
[28]Infatti un intestino infiammato è riportato in diverse patologie neurologiche[29,30,31,32,33].Forse il ruolo dell’infiammazione, che sempre Riazidefinisce essere il modo di comunicaretra loro degli organi è stato, in parte trascurato,
relegando il neurotrasmettitoremaggiormente responsabile dell’infiammazione, l’istammina, alle sole allergie.
Quando invece il primo farmaco per cui è stato coniato il termine antidepressivo è statal’isoniazide, farmaco studiato per la cura della tu
bercolosi e casualmente scopertomigliorare il tono dell’umore. Essa agisce sulle di(ammino ossidasi, enzimi presenti
principalmente a livello intestinale con il compito di eliminare un eccesso di istammina(una diammina) prodotta dalla decarbossilazione dell’istidina da parte della floraintestinale. Ad essa è stata preferita l’iproniazide, altro agente contro la tubercolosi, ma che
agisce principalmente sulle mono(ammine ossidasi, la serotonina è una mono(ammina, mafu subito ritirata per i suoi effetti collaterali,
tra cui maggiori ideazioni di suicidio.Un’altra classe di antidepressivi, i triciclici, sono stati anch’essi scoperti casualmente nella
ricerca di nuovi farmaci antistaminici. Per l’azione antidepressiva non è stata consideratal’azione sulla istammina, ed era stato proposta laloro azione sulla noradrenalina, ma, poi,per motivi non chiari, si è mirata l’attenzione sulla serotonina, una mono(ammina,producendo farmaci con azione selettiva su di essa,gli SSRIs, per i quali la FDA allerta peruna maggiore ideazione di suicidi e non sono propri
o privi di effetti collaterali.Una recente meta(analisi riporta una efficacia perquesti farmaci del 50%, ovvero uguale al
placebo, [34] mentre un lavoro successivo dimostrache, assunti oralmente, non arrivano al
cervello. [35]Sorprende che questo risultato non sia stato precedentemente pubblicato, in quantosicuramente noto dagli anni ’60, dato che la determinazione della distribuzione tissutale èobbligatoria nella fase di registrazione di un farmaco. Questo risultato fa vacillare l’ipotesidella azione selettiva sulla ricaptazione cerebraledella serotonina, e fa capire l’inutilità dimodelli sperimentali che dimostrano azioni su neuroni isolati ottenute mediante elevateconcentrazioni di farmaco, non raggiungibili in viv
o. Tali modelli sperimentali hanno distolto l’attenzione dall’istammina, ovvero dalla infiammazione, ovvero dai processi
comunicativi tra organi.L’istammina è contenuta nei mastociti, dal tedescomastzellen, cellule farcite, che larilasciano in caso di bisogno. I mastociti orchestrano la risposta immunitaria [36] esvolgono un ruolo fisiopatologico in un enorme nume
ro di patologie, [37] dalle allergie,all’obesità, infertilità, patologie autoimmuni, arteriosclerosi, ansia, ischemia,..Il rilascio di istammina è finalizzato a permetterea molecole antiinfiammatorie, come lecitochine, di entrare dentro le cellule per svolgere il proprio ruolo, ma è riportato che l’IL(6inibisce i processi di neurogenesi dell’ippocampo.
[38]Quindi elevati livelli di IL(6 rendono più fragileil cervello e questa ridotta capacità aripararsi risulta rivestire un importante ruolo nelle patologie psichiatriche, incluso ADHD [39], come in quelle neurologiche dall’Alzheimer, Parkinson, autismo, [40] dove elevati livelli di IL(6 sono riportati essere la causa di d
anni neuroanatomici, quindi di struttura.
[41]
A conferma della bidirezionalità della comunicazion
e dell’asse intestino cervello, dato che è
riportato che dopo 3 giorni da trauma cranico colla
ssi la membrana intestinale, [42]
così
come la quantità di ulcere indotte da alcool risult
ano essere dose dipendenti dalla quantità
di agente epilettogeno iniettato direttamente nel c
ervello. [43]
Analogamente un danno intestinale è in grado di alte
rare le funzioni cerebrali e di causare
danni strutturali.
Inoltre una alterata attività delle citochine nella
delicata fase dello sviluppo post(natale
può far acquisire nuove vulnerabilità i cui sintomi
si possono manifestare anche in età
adulta. [44]
Tutto questo ci fa comprendere come l’ammalarsi non
sia il risultato di una improvvisa
esposizione ad un agente patogeno, ma la graduale p
erdita della capacità di riparare i
danni che, continuamente, l’ambiente esterno ci pro
voca.
I sintomi che sviluppiamo dipendono unicamente dall
e nostre diverse vulnerabilità, alcune
ereditate geneticamente in quanto come trasmettiamo
il colore degli occhi, trasmettiamo
anche l’architettura cerebrale, le stesse aree frag
ili, o altre fragilità, altre le acquisiamo
nella delicata fase dello sviluppo pre( e post(nata
le.
La causa comune delle patologie è l’incapacità, anc
he sopraggiunta, delle capacità
endogene di autoriparazione, non più in grado di co
ntenere l’infiammazione dei diversi
tessuti.
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