Altre amine adrenergiche fondamentali (alcaloidi) sono la Sinefrina e la N-metiltiramina che agiscono per lo più in modo completamente indiretto e sono attive per via orale.
La sinefrina viene usata nella medicina europea ma, negli Stati Uniti è stata sostituita dalla efedrina e dalla pseudo-efedrina.
Nelle prove classiche, questi alcaloidi di agrumi presentano proprietà simili all’efedrina (Goodmore and Gilman, 1941), con attivazione dei Beta-recettori (Munson, 1995).
Più recentemente, alcuni studi che hanno indicato che sia l’octopamina sia la sinefrina sembrano particolarmente efficaci nel processo di stimolazione della lipolisi (Carpene et al., 1999; Fontana et al., 2000), un postulato dell’effetto dei Beta-recettori (Dulloo, 1993). Wenke et al. (1967) hanno rilevato che nella stimolazione della lipolisi la sinefrina ha un’efficacia di 3,5 volte superiore rispetto all’octopamina.
La sinefrina e la N-metiltiramina hanno una miscela di alcaloidi,in linea generale, superiore alla miscela di alcaloidi presente nell'efedrina dell’efedra (Ephedra sinica, oppure in cinese “ma-huang”) in termini di effetti sui Beta-recettori.
Tuttavia, questa superiorità teorica non si estende anche agli effetti collaterali. Gli studi iniziali condotti su volontari magri (Hedrei & Gougeon, 1997) e su volontari obesi (Pathak & Gougeon, 1998), anche se hanno dato un’eccellente risposta termogenica (grassi bruciati), non sono stati in grado di dare nessuna indicazione relativa all’aumento della frequenza cardiaca, della pressione del sangue o alla stimolazione del sistema nervoso centrale.
Uno studio clinico condotto da Colker et al. (1999) ha dimostrato gli effetti eccellenti sulla perdita di grassi ma non ha riportato alcuna considerazione sugli effetti collaterali.
Così, anche se gli alcaloidi degli agrumi possono venire considerati agenti termogenici almeno quanto gli alcaloidi dell’efedrina, sono chiaramente più moderati rispetto a questi ultimi e non generano gli effetti collaterali minori associati all’uso dell’efedra (ma-huang), ovvero, nervosismo, agitazione, palpitazioni, aumento della pressione sanguigna. Si ritiene che la migliore tolleranza degli alcaloidi degli agrumi sia dovuta al fatto che non passano così facilmente al cervello e che possono attaccare più specificatamente le cellule grasse.
Le azioni dei due alcaloidi possono pertanto essere descritte come particolari agenti simpaticomimetici ad azione indiretta media (noti anche come agenti adrenergici) che, di solito, consentono il rilascio di noradrenalina (norepinefrina) dai siti presinaptici.
Questa operazione attiva sia gli Alfa-adrenocettori sia i Beta-adrenocettori.
Nel caso degli alcaloidi, tuttavia, vi sono prove che i siti presinaptici rilascino anche dopamina (Hedrei & Gougeon, 1997); la dopamina si trova in questi siti ma, di solito, funziona solo come precursore della noradrenalina.
Per quanto riguarda la noradrenalina, gli effetti percepiti sui differenti organi e tessuti dipendono dalle proporzioni relative dei due tipi di recettori che mediano le varie risposte.
A livello basale, la farmnacologia classica ci dice che l’attivazione Alfa dà come risultato la contrazione dei muscoli lisci (a eccezione dei muiscoli lisci intestinali), mentre l’attivazione Beta genera il rilassamento dei muscoli lisci e la stimolazione del miocardio.
Ma questa visione è complicata dal fatto che sia gli Alfa-recettori sia i Beta-recettori possono essere suddivisi un ulteriori tipi, con distribuzioni e sensibilità diverse e può essere ulteriormente complicata dalla possibilità che la sensibilità alla dopamina non sia in grado di eguagliare quella alla noradrenalina.
A livello cellulare, l’attivazione dei Beta-recettori può generare una stimolazione dell’adenilato ciclasi. Queso porta a un aumento dei livelli intracellulari dell’adenosina monofosfato ciclica (cAMP) che, attraverso un meccanismo complicato, porta alle reazioni osservate.
I Beta-recettori possono anche essere ulteriormente suddivisi nei tipi Beta-1, Beta-2 e Beta-3, l’ultimo dei quali è ampiamente ritenuto essere il responsabile degli effetti lipolitici e termogenici degli agenti adrenergici, mentre le interazioni con gli altri due tipi di Beta-recettori sono noti per il controllo degli effetti cardiaci.
Gli effetti sulla pressione sanguigna, tuttavia, sono in parte dovuti all’attivazione degli Alfa-recettori.
Gli effetti sul sistema nervoso centrale degli agenti adrenergici sembra che dipendano dall’attivazione sia degli Alfa-recettori sia dei Beta-recettori (con l’eccezione dei recettori Beta-3). La risposta di più recettori è importante anche per spiegare gli effetti sinergici osservati per la caffeina su certe azioni degli agenti adrenergici.
La risposta globale a questi agenti, riflessa sugli effetti percepiti, viene governata dalla distribuzione dei recettori in termini di tipo e di popolazione. Un esempio: l’attivazione dei Beta-recettori genera la vasodilatazione dei vasi nel muscolo cardiaco e in quello scheletrico, mentre la simultanea attivazione Alfa genera una vasocostrizione di altri letti vascolari.
Si tratta della classica risposta “combatti o fuggi” che, insieme ad altri risultati metabolici dell’attivazione dell’adrenorecettore ha lo scopo di mettere il corpo in uno stato ottimale per sopportare lo sforzo fisico.
I risultati metabolici dell’attivazione dell’adrenorecettore comprende anche gli effetti sulla lipolisi e sulla termogenesi. Nel caso della lipolisi, l’attivazione di alcuni Alfa-recettori inibisce il processo, mentre l’attivazione dei recettori Beta-3 stimola la lipolisi e, allo stesso tempo, e probabilmente a causa dell’aumento della disponibilità del substrato, induce una risposta termogenica.
La risposta globale del tessuto adiposo dipende dunque dalle proporzioni relative degli Alfa- e Beta-recettori. Un rapporto elevato dovrebbe produrre una risposta termogenica relativamente inferiore piuttosto che un rapporto basso. La diminuzione della risposta termogenica associata all’aumento della proprozione di Alfa-recettori può spiegare perché alcuni studi condotti sulle risposte termogeniche all’attivazione adrenergica hanno identificato due popolazioni: i risponditori e i non-risponditori
Anche se quanto sopra rappresenta la spiegazione generalmente accettata delle azioni degli agenti adrenergici, le osservazioni cliniche iniziali condotte sugli alcaloidi non hanno rivelato effetti cardiovascolari (aumento della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna) né stimolazioni indesiderate del sistema nervoso centrale che, invece, sono tipici, per esempio, degli alcaloidi dell’efedrina dell’efedra (Ephedra sinica, o ma-huang).
Tuttavia queste osservazioni mostrano un effetto ovvio sulla termogenesi (Hedrei and Gougeon, 1997; Pathak e Gougeon, 1998) con un concomitante effetto sulla perdita di peso e su una sostanziale stimolazione della perdita di grassi (Colker et al., 1999).
L’assenza di effetti sul sistema nervoso centrale può essere attribuita alla lipofilicità relativamente bassa degli alcalodi degli agrumi che rallenteranno il loro transito attraverso la barriera ematoencefalica.
Tuttavia, l’assenza di attività cardiovascolare implica che gli alcaloidi hanno un effetto limitato suio recettori Alfa, Beta-1 e Beta-2, mentre l’effetto termogenico conferma che attivano i recettori Beta-3 periferici.
Una spiegazione parziale di questa dissociazione non comune può essere trovata nel fatto che gli alcaloidi degli agrumi sembrano rilasciare dopamina e noradrenalina dai siti presinaptici e che, anche se sono meccanismi soddisfacenti per il ri-assorbimento della noradrenalina, la dopamina rilasciata potrebbe rimanere più a lungo nel campo sinaptico prolungando, in questo modo, l’attivazione dei refettori Beta-3.
Si potrebbe dire che, sebbene la dopamina sia simile alla noradrenalina per quanto riguarda le proprietà, è diversa nella sua specificità e nella sua preferenza nei confronti dei recettori Beta-3.
Tuttavia gli studi recenti hanno indicato che sia l’octopamina sia la sinefrina, alcaloidi presenti nell’estratto, sono degli antagonisti dei recettori Beta-3 nelle cellule mammarie (Carpene et al., 1999; Fontana et al., 2000). Wenke et al. (1967) aveva precedentemente dimostrato che l’octopamina aveva un significativo effetto lipolitico, ma che la sinefrina era di circa 3,5 volte più potente.
In questo modo, anche se vi sono alcune prove dirette provenienti da alcuni studi condotti recentemente sui recettori che gli alcaloidi octopamina e sinefrina mostrano una specificità per i recettori Beta-3, le prove sperimentali di alcuni studi condotti sull’uomo, suggersicono ampiamente che questo deve davvero essere uno dei meccanismi principali dell’azione.
• Sui volontari non è stata rilevata alcuna prova di effetti cardiovascolari dopo l’assunzione di un singolo dosaggio o dopo l’assunzione ripetiva, ma si è riscontrato un significativo aumento del tasso metabolico.
• Sui soggetti obesi, si è rilevato un aumento significativo dei tassi di perdita di peso, dovuto quasi completamente alla perdita di grassi (conseguenza della lipolisi), ma non si è rilevata alcuna prova di effetti collaterali o di modifica dei parametri cardiovascolari.
Queste osservazioni indicano un’assenza relativa di effetti sui recettori Alfa, Beta-1 e Beta-2, ma effetti evidenti sui recettori Beta-3.
Resta ancora da determinare se questo sia dovuto agli effetti periferici della dopamina, se sia una possibile conseguenza della dissociazione dele azioni degli alcaloidi presenti nella formulazione, oppure se sia il risultato di entrambi i meccanismi qui postulati.
L’aumento del tasso metabolico è un fattore positivo nella perdita di peso dato che il metabolismo rallenta nelle persone soprappeso o obese soggette a un regime dietetico a basso contenuto calorico; l’aumento del tasso metabolico migliora la perdita di peso.
Poiché è aumentata anche la frantumazione dei grassi accumulati, una gran parte della perdita di peso proviene dai grassi e si risparmiano le proteine del corpo provenienti dai tessuti magri aiutando così a evitare la perdita della massa corporea magra che, spesso, si verifica durante una dieta.
Dato che le azioni degli agenti adrenergici dimostrano la presenza di una buona termogenesi senza effetti significativi sul sistema cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale, ne fanno dei componenti aggiuntivi ideali per la regolazione e il controllo per problemi di peso e possono essere anche utili come contributi ergogenici per migliorare la prestazione fisica.(Yang and McElligott, 1989).
L’azione più evidente è quella di aumentare la disponibilità di energia e, in questo modo, aumentare la resistenza all’esercizioo fisico mentre le azioni a lungo termine possono portare a un aumento della massa muscolare, in particolare quando viene associato un appropriato programma dietetico e di allenamento fisico.
In effetti, si è anche suggerito che, se assunti per lunghi periodi di tempo, questi agenti possano operare come agenti anabolici molto efficaci. Sia gli effetti ergogenici benefici, sia i validi effetti rilevati sulla perdita di peso partono dalla combinazione degli effetti sulla lipolisi e da quelli termogenici. In questo modo, aumentando il tasso al quale il grasso viene rilasciato dalle riserve del corpo (lipolisi), e aumentando contemporaneamente il tasso metabolico (termoigenesi) si è in grado di accelerare la rimozione degli accumuli di grasso indesiderati.
Poiché si verifica un’aumento della disponibilità di substrati per l'ossidazione (gli acidi grassi liberi che vengono rilasciati dagli accumuli di grasso), il corpo potrà accedere a più riserve di energia. L’uso che il corpo fa di questi substrati genera un risparmio di proteine che potrebbero alimenti venire ossidate per l’energia.
Utilizzato in concomitanza con un’assunzione ad alto contenuto proteico e a un corretto programma di esercizio fisico, questo può portare a un aumento della disponibilità di aminoacidi da incorporare nelle proteine della massa muscolare.
