Domanda Le malattie autoimmuni, articolo

Le malattie autoimmuni toccano il 7% dei francesi. La loro frequenza, la loro cronicità, la gravità delle lesioni che trascinano, la loro resistenza frequente alle medicine fa di quest'affezioni una vera peste.



La loro patogenesi è considerata misteriosa. Si constata che un individuo sviluppa una risposta immunitaria apparentemente diretta contro alcune delle sue strutture, cellulari o tissutali Una risposta infiammatoria è spesso associata a questa risposta immunitaria aberrante. A volte, si conoscono alcuni ingranaggi del processo patologico, ad esempio il ruolo degli anticorpi antirecettori dell'acetilcolina nel myasthénie o il ruolo dei linfociti T CD4 nel diabete zuccherato giovanile. Ma il meccanismo completo che va dall'agente causale fino ai danni degli obiettivi finali, passando per tutte le tappe intermedie, resta sconosciuto.

Quest'ignoranza della patogenesi non permette di trattare la causa della malattia. Quindi le terapie sono lungi dall'essere soddisfacenti. Al massimo, si dispone di medicine che permettono di compensare le conseguenze nocive del fenomeno autoimmune:



* Antitiroidei di sintesi nella malattia di Basedow,

* Ormoni tiroidiani nel tiroïdite di Hashimoto,

* Anticholinestérasiques nel myasthénie,

* Insulina nel diabete giovanile,

* Iniezioni di vitamina B12 nell'anemia di Biermer.



Spesso ci si deve accontentare di medicine che provano a ridurre la risposta immunitaria (immunosoppressori) o la risposta infiammatoria (AINS) o le due risposte allo stesso tempo (corticoidi). I risultati variano, per una stessa affezione secondo i pazienti, e variano anche secondo le malattie. Relativamente buoni nel spondiatrite anchilosante, sono spesso deludenti nella poliatrite reumatoide ed il lupus eritematoso diffuso, e più ancora la sclerosi a placche.



Ad alcune eccezioni prati (alcuno Basedow, il reumatismo articolare acuto), i trattamenti classici risultano incapaci di estinguere il processo autoimmune. La malattia continua ad evolvere, cosa che può avere conseguenze temibili, che siano funzionali o vitali. Così, nella poliatrite reumatoide SCOTT e coll. (1987) hanno osservato, che dopo 20 anni d'evoluzione, le distruzioni articolari sono simili agli argomenti trattati ed agli argomenti non trattati. Tenuto conto che le medicine utilizzate contro questo reumatismo hanno spesso effetti pericolosi secondari, questo bilancio non è rassicurante



Per uscire da questo vicolo cieco, occorre delucidare il meccanismo delle malattie autoimmuni. Vedremo che ciò è possibile. Facendo appello a molti dati, spesso d'acquisizione recente, attinti in diversi rami della medicina e della biologia, proporremo ipotesi plausibili sullo sviluppo di quest'affezioni. La determinazione delle cause risulta in un trattamento eziologico. Vedremo che quest'ultimo è un regime alimentare ben scelto, che risulta spesso e profondamente efficace.





Prima di abbordare i problemi di fisiopatologici e di terapia nutrizionale, occorre disporre di conoscenze chiare e precise sul settore un po'sfocato che costituisce l'autoimmunità . È per questo che questo studio comprenderà quattro parti:



* Nozioni di base sulle malattie autoimmuni,

* Riflessioni sulla loro patogenesi,

* Scelta di un nutriterapista,

* Risultati del nutriterapista.




La risposta immunitaria normale.



La risposta immunitaria è un fenomeno complesso. Ne daremo una descrizione volontariamente semplificata. Consideriamo cellule portarici di antigeni, venute dall'esterno che entrano in un organismo umano, ad esempio dei leucociti portati da una trasfusione sanguigna. I macrofagi dell'ospite fagogito alcune di queste cellule e ne estraggono un'informazione antigenica che trasmettono ai linfociti T CD4 ausiliari. Le T CD4 recluteranno T CD8 citotossiche e linfociti B. le T CD8 riconosceranno gli antigeni sulle cellule obiettivi ed eserciteranno un'azione litica sui leucociti stranieri. Il B si differenzia in plasmociti che producono anticorpi specifici degli antigeni delle cellule obiettivi. Sul frammento Fc degli anticorpi si appenderanno macrofagi e neutrofili polinucleari che phagocitano le cellule straniere. Si appende anche a questo frammento Fc la catena dei fattori del complemento che esercita un effetto litico. Infine le T CD4 suscitano anche l'attivazione di T soppressori che stabiliranno la risposta immunitaria quando ha riempito il suo scopo e la formazione di T memoria che conservano la memoria dell'antigene. Lo svolgimento della risposta immunitaria è schematizzato sulla figura 1. Numerose citokine intervengono alle varie fasi.



Nell'individuo normale, la tolleranza per i autoantigeni non è assoluta. È completa al livello dei linfociti T, ma non dei linfociti B. 10 al 30% del B fabbricano autoanticorpi. Sono soprattutto il B che porta il marcatore di membrana CD45. La maggior parte di quest'autoanticorpi è IgM polispecifici, avente soltanto una debole affinità per gli autoantigeni Sono dunque inoffensivi.



La malattia autoimmune.



Se la autoimmunità è fisiologica, la malattia autoimmune è patologica. È caratterizzata da una risposta immunitaria cellulare e/o umorale diretta contro diverse cellule o costituenti dell'individuo. Questa risposta è aggressiva, suscettibile di causare lesioni o anomalie di funzionamento di alcuni organi, cosa che si traduce con segni clinici e biologici che permettono la diagnosi di malattia autoimmune.



Quando gli autoanticorpi sono presenti nelle malattie autoimmuni, si tratta inizialmente di IgM, in seguito di IgG, avente una specificità precisa ed una forte affinità per i autoantigeni




Criteri che definiscono le malattie autoimmuni.



Per affermare il carattere autoimmune, occorre classicamente:



* Avere identificato l'autoantigene e gli autoanticorpi,

* Avere provato che la malattia può essere trasmessa dai linfociti e/o dagli autoanticorpi.



Questi criteri ci sembrano troppo restrittivi. Mancano in molti stati patologici tuttavia etichettati autoimmuni. Soprattutto suppongono che l'autoantigène sia allo stesso tempo l'elemento che inizia e l'obiettivo della risposta immunitaria. Ma questo non è dimostrato. Al contrario, esistono casi dove quest'ipotesi risulta falsa:



* Nella malattia celiaca, un xénoantigène, corrispondente ad un peptide dello gliadine del glutine, costituisce l'agente che inizia e l'obiettivo della risposta immunitaria.

* Nel reumatismo articolare acuto, un autoantigène articolare e cardiaco funge da obiettivo, ma l'agente che inizia è un xénoantigène, portato da uno streptococo.



La nostra definizione sarà dunque diversa. Consideriamo autoimmune ogni malattia dove esiste una risposta immunitaria che non può spiegarsi con la presenza di microorganismi interi o di tumori e che comporta lesioni o una disfunzione di alcune cellule o di alcuni tessuti.



Fra le argomentazioni a favore di un'origine autoimmune, prendiamo in considerazione particolarmente:



* La presenza di un infiltrato linfocitario nell'organo determina,

* L'associazione della malattia con alcuni geni HLA-DR o stesso HLA-B (parleremo del sistema HLA nella seconda parte di quest'articolo),

* L'espressione aberrante delle molecole HLA di classe II sulle cellule dell'organo determina,

* Una risposta favorevole agli immunosoppressori.



Alcune affezioni autoimmuni toccano elettivamente un organo, mentre altri hanno obiettivi multipli, delle forme intermedie che esistono tra questi due estremi. Il lettore troverà sulla tabella I l'elenco delle malattie autoimmuni, andando da quelle che sono più specifiche di organi a quelle che lo sono meno.



Ruolo degli autoanticorpi.



Come lo osservano NAPARSTEK e PLOTZ (1993), gli autoanticorpi hanno un significato variabile secondo i casi:



a) Alcuni autoanticorpi non sono nocivi.



Non sono la causa della malattia, ma la sua conseguenza. La distruzione di cellule con il processo autoimmune libera autoantigèni che inducono la produzione di autoanticorpi. Come esempio di quest'anticorpi “pilota„, citiamo:

* Gli anticorpi antitiréopéroxydase ed antitiroglobuline nel tiroïdite di Hashimoto,

* Le numerose varietà di autoanticorpi identificati nel diabete zuccherato giovanile.









b) Altri autoanticorpi hanno un'azione patogena.



Possono risultare pericolosi in tre modi:



1) Alcuni autoanticorpi si legheranno a ricevitori:



* Ricevitore del TSH nelle malattie di Basedow e di Hashimoto,

* Ricevitore dell'acetilcolina (Ach) nel miastenia,

* Ricevitore dell'insulina nel diabete zuccherato di tipo 1.

L'occupazione del ricevitore con l'anticorpo impedisce l'azione normale del ligand.



2) Alcuni autoanticorpi sono opposti :



* Sia direttamente, quando si tratta di IgG1 o di IgG3,

* Cioè indirettamente, quando fissano il complemento.



Questo permette la fissazione dei macrofagi che hanno ricevitori per il frammento Fc dello IgG1 e dello IgG3 e dei ricevitori per C3, e conseguentemente la fagocitosi delle cellule obiettivi. Questo spiega la distruzione dei hématies nelle anemie emolitiche autoimmuni e delle targhette in purpura trombocitopenica idiopatica.



3) Alcuni autoanticorpi formano con gli antigeni complessi immuni (CI). Queste CI possono avere effetti nocivi, quando sono di grande dimensione, con un eccesso d'antigene, un anticorpo di debole affinità ed un'attitudine a fissare il complemento. Queste CI si depositeranno di preferenza in alcune località:



* Sinoviale nel corso della poliartrite reumatoide,

* Capillari dei mazzi renali nel corso del lupus eritematoso diffuso o della nefropatia a IgA.



Sulle CI vengono a fissarsi targhette, neutrofili polinucleari, dei macrofagi con liberazione di numerosi mediatori dell'infiammazione.



Ruolo dei linfociti T.



I linfociti T sono più spesso degli autoanticorpi responsabili della risposta autoimmune patogena (YEATMAN e coll. 1992). È il caso ad esempio nella poliatrite reumatoide, la sclerosi a placche ed il diabete zuccherato giovanile.



L'implicazione dei linfociti T è dimostrata da molti fatti:



* Presenza di infiltrati di T a livello delle lesioni dell'organo determina.

* Associazione frequente delle malattie autoimmuni con alcune molecole HLA-DR ed HLA-B. Tenuto conto che la funzione delle molecole HLA-DR è di presentare antigeni alle T CD4 e che la funzione delle molecole HLA-B è di presentare antigeni alle T CD8, quest'associazioni suggeriscono ovviamente un'importanza determinante dei linfociti T.

* Miglioramento della malattia mediante tutti i metodi che diminuiscono l'azione delle cellule T: immunosuppresseurs, in particolare il ciclosporine, o déplétion delle T per canulation del canale toracico.



I linfociti T esercitano il loro effetto patogeno con molti mezzi: citotossicità, liberazione dei cytokines, attivazione dei macrofagi (BACH 1993).







Conseguenze della risposta autoimmune patologica.



Il processo autoimmune ha ripercussioni variabili al livello degli organi. BOTTAZZO e coll. (1986) distinguono molti aspetti:



1) La distruzione lenta causata, a volte da autoanticorpi, più spesso da infiltrats di linfociti T. le cellule normali sono sostituite da tessuto conjonctif. Esempi: diabete zuccherato giovanile, sindrome di Gougerot-Sjögren.



2) L'incentivazione, quando alcuni autoanticorpi si fissano su ricevitori al posto del ligand normale di cui riprendono la funzione. Esempio: Basedow.



3) Il blocco, quando alcuni autoanticorpi si fissano su ricevitori ed impediscono l'incentivazione delle cellule con il ligand normale. Esempi: Hashimoto, miastenìa.

RIFLESSIONI SULLA PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI





Le malattie autoimmuni sono plurifattoriali.



Questo significa che il loro sviluppo richiede la congiunzione di fattori genetici e di fattori ambientali. Questo è facilmente dimostrabile con il raffronto di alcune cifre. Se si designa per x la prevalenza di una malattia in una popolazione data e con là la percentuale d'accordo dell'affezione nei gemelli veri monozigoti, si constata che:



* vi è chiaramente superiore a x, cosa che implica l'esistenza di geni di suscettibilità,

* vi resta nettamente inferiore al 100%, cosa che mostra che il possesso dei geni di suscettibilità non basta a comportare la malattia. Occorre dunque fare appello a fattori non genetici, cioè fattori derivati dall'ambiente.



Prendiamo ad esempio la poliatrite reumatoide . Per questo reumatismo infiammatorio, x = 1% in Francia e là = il 30%. vi è costituito da dunque nettamente più elevato di x, ma resta molto distante del 100%.



Per comprendere il meccanismo della autoimmunità patologica, occorre identificare quali sono questi fattori genetici e quali sono questi fattori ambientali. Un ragionamento logico li guiderà in quest'indagine.



Il primo gene è un gene HLA.



La regione HLA, situata sulla braccio corte del cromosoma 6, corrisponde circa a 1/1000 del genoma umano. Fra i molti locus che appartengono a questa regione, sei soltanto li interessano qui (figura 2)

* I locus HLA-A, B e C che portano i geni HLA di classe I

* I locus HLA-DR, DQ e DP che portano i geni HLA di classe II.

Una delle principali caratteristiche dei geni HLA è il loro polimorfismo estremo. Questo significa che si trova ad ogni locus numeroso di variabili o geni alleli. Considerando tutti gli alleli individuati dalla biologia molecolare, si è potuto dire che il sistema HLA era quasi anche che discrimina soltanto le impressioni digitali. Per disporre
di informazioni più complete sul sistema HLA, il lettore può riferirsi a
molti lavori redatti in lingua francese (DAUSSET e PLA 1985, SEIGNALET 1986, COLOMBANI 1993).





L'intervento dei geni HLA nella risposta immunitaria è dimostrato da tre elementi:



1) Le associazioni tra HLA e malattie autoimmuni.



Nella loro grande maggioranza, le malattie autoimmuni presentano associazioni con il sistema HLA. Questo vuole dire che uno o più geni HLA, e conseguentemente le molecole HLA codificate da questi geni, sono nettamente più frequenti agli argomenti raggiunti della malattia che agli argomenti indenni. L'elenco delle associazioni è rappresentato sulla tabella II.



2) Le molecole HLA hanno un ruolo chiave nella risposta immunitaria.



l' 80% dei linfociti che circolano è costituito da linfociti T. per riconoscere gli antigeni, i linfociti T dispongono soltanto di ricevitori membrana di piccola dimensione, costituiti da due strutture:

* La TCR incaricato di legarsi all'antigene,

* La CD3 incaricato di trasmettere all'interno della cellula T dei segnali d'attivazione.

La struttura del ricevitore antigenico del linfocita T è dettagliata sulla figura 6.



La TCR è di troppo deboli dimensioni per riconoscere direttamente un batterio, un virus o anche una proteina. Può legarsi soltanto a peptidi. Inoltre, il riconoscimento è impossibile se il peptide è isolato. È necessario che sia presentato alla TCR da una molecola HLA. Questo fenomeno, messo in evidenza da BABBITT e coll. (1985), SETTE e coll. (1987) è stato chiamato da COLOMBANI (1993) “riconoscimento in associazione„. Costituisce una delle più grandi scoperte realizzate in immunologia e CLAVERIE (1990) ha potuto parlare giustamente “della rivoluzione peptidica„.



La funzione delle molecole HLA, che sono glicoproteine, è dunque di legarsi a peptidi. A tal fine, ogni molecola HLA è fornita di una tasca, chiamata località fixateur, nella quale può alloggiare un peptide ed un solo allo stesso tempo. La struttura spaziale delle molecole HLA è stata determinata dallo studio della diffrazione dei raggi X su cristalli di glicoproteine HLA. BJORKMAN e coll. (1987) sono stato i primi ad utilizzare la cristallografia. Si troverà sulla figura 3 l'aspetto tridimensionale di una molecola HLA di classe I e sulla figura 4 la struttura della propria località fissata.



Le molecole HLA di classe I hanno una località fissa chiusa alla due fine, dove possono mettersi soltanto peptidi da 8 ad 11 acidi amminici, quasi sempre di 9 acidi amminici. Le molecole HLA di classe II hanno una località fixateur aperta alla due fine, dove possono mettersi peptidi più grandi, da 13 a 25 acidi amminici.



Le molecole HLA di classe I sono di struttura simile. Inoltre le molecole HLA di classe II sono simili. Ma esiste una parte variabile costituita dalla località fixateur. La struttura e la forma di questa località fixateur variano da una molecola HLA a un'altra. Si sa oggi che:



* Una località fissatrice può legarsi soltanto ad alcuni peptidi e non a tutti i peptidi possibili.

* Secondo i peptidi, il collegamento è realizzato con un'affinità più o meno grande.

* L'elenco dei peptidi con i quali il collegamento è possibile varia da una località fixateur ad un altro.



Per finire le variazioni della risposta immunitaria di un individuo ad un altro dipendono principalmente dalle molecole HLA possedute da quest'individui.





Le molecole HLA di classe I presentano peptidi ai linfociti T CD8, che sono principalmente T citotossiche. Le molecole HLA di classe II presentano peptidi ai linfociti T CD4, che sono principalmente T ausiliarie.



Le molecole HLA cercheranno i peptidi all'interno delle cellule e le trasportano in seguito fino alla membrana plasmatique, per metterle in contatto con il ricevitore antigenico delle cellule T. le molecole HLA di classe I sono specializzate nella raccolta dei peptidi venuti dall'interno delle cellule (autopeptides, peptidi virali), ai quali si legano nel reticolo endoplasmico. Le molecole HLA di classe II sono specializzate nella raccolta dei peptidi venuti dall'esterno delle cellule

(peptidi batterici, parassitari, alimentari, medicali), ai quali si legano nelle bolle di fagocitosi (figura 5).



Tuttavia, questa separazione di funzioni tra molecole di classe I e di classe II non è assoluta. Le molecole di classe I possono recuperare peptidi esogeni, espulsi fuori delle cellule. Le molecole di classe II possono recuperare peptidi endogeni contenuti in bolle di autophagie venuti a fondersi con bolle di fagocitosi.



3) Le molecole HLA sono espresse in modo esagerato o aberrante sulle cellule obiettivi della risposta immunitaria.



Le molecole HLA di classe I sono ubiquitarie. Li trovano alla superficie quasi della totalità delle cellule nucléées. Ma la loro espressione aumenta chiaramente sulle cellule obiettivi di una risposta autoimmune, ad esempio le cellule articolari e juxta articolari nel spondilatrite anchilosante.



Le molecole HLA di classe II sono, all'argomento normale, presenti soltanto sulle cellule che partecipano alla risposta immunitaria, cioè le cellule présentatricidi antigeni e dei linfociti. Nel corso della malattia autoimmune, appaiono in grande quantità sulle cellule obiettivi.



BOTTAZZO e coll. (1983) hanno il primo scoperto questo fenomeno sui tirociti, nel corso delle malattie di Basedow e di Hashimoto. È stato trovato per:



* Le cellule b delle isole di Langerhans del pancreas nel diabete giovanile.

* I canali biliari nella cirrosi biliare primitiva.

* Gli entérociti dei villi intestinali nella malattia celiaca.

* Le ghiandole salivarie nella sindrome di Gougerot-Sjögren.

* I sinoviociti ed i condrociti nella poliatrite reumatoide.



Il solo mediatore capace di fare apparire le molecole HLA di classe II su cellule che non le possiedono è l'interferone g. Questa nozione è stata in gran parte provata in vitro. È stata confermata in vivo da HAMILTON e coll. (1991) al livello della thyroïde nel Basedow ed Hashimoto.



Conseguenze pratiche.



Questa relazione abbastanza lunga sul sistema HLA risulta in conclusioni essenziali:



* Ogni risposta immunitaria, che sia normale o patogena, fatta intervenire delle molecole HLA e dei peptidi.







* La presenza esagerata o aberrante di molecole HLA sulle cellule obiettivi della risposta autoimmune suggerisce fortemente che queste molecole siano là per presentare un peptide ai linfociti T e che questa presentazione inizia il processo autoimmune. Peptidi appaiono dunque come gli agenti causali principali o unici della malattia autoimmune.



Il primo fattore dell'ambiente è un peptide batterico o alimentare.



Perché accusare un peptide non sé?



Benché le malattie autoimmuni siano considerate misteriose sul piano fisiopatologico, il termine autoimmune sotto intende che l'antigene causale è un autoantigène, in altre parole un peptide di sé. Quest'opinione è sostenuta dalla messa in
evidenza del ruolo di alcuni autoantigèni ad esempio il ricevitore del TSH nella malattia di Basedow ed il ricevitore dell'acetilcolina nel miastina. Ma nella maggior parte dei casi, non si è scoperto alcun autoantigène causale.



La nostra concezione è diversa. Anche se ammettiamo che l'autoantigène possono intervenire alla tappa finale del processo autoimmune, pensiamo che l'antigene causale sia un xénoantigène, in altre parole un peptide non sé. Esaminiamo infatti la triade inevitabile che inizia la reazione autoimmune: molecola HLA/peptide/TCR. HLA e TCR sono molecole di sé. Ma la partecipazione di fattori dell'ambiente è provata ed è anche probabile che questi fattori esterni sono più importanti dei fattori genetici. Di conseguenza, è logico ammettere che l'ultimo elemento della triade, il peptide, viene dall'ambiente.



Occorre allora chiedersi tre precisazioni:



* Da cui vengono i peptidi non sé?

* Quale è la via d'entrata di questi peptidi nell'organismo?

* Quale è il modo d'azione di questi peptidi? Vedremo che può essere diretto o indiretto.



Origine dei peptidi non sé.



Si trovano peptidi soltanto negli esseri vivi. Poiché abbiamo evitato ai peptidi il paziente, i sospetti si sistemano in molte categorie:

* Parassiti,

* Micoplasmi,

* Virus,

* Batteri,

* Prodotti alimentari, poiché provengono dagli animali e dalle piante che sono esseri vivi.



I parassiti sono da escludere, poiché non presentano alcuna relazione con le affezioni autoimmuni. I micoplasmi possono causare alcuni infiammatori reumatoidi in alcuni modelli animali, ma ne sono incapaci nell'uomo.
Quanto ai virus, sono spesso accusati, ma senza alcuna prova. Se un virus fosse responsabile di una patologia autoimmune, si dovrebbe individuare in tutti i pazienti, o
almeno alla maggior parte di loro, anticorpi contro questo virus, del DNA o del DNA virale. Ma non è così. Nonostante numerosi lavori nella sclerosi a placche (KENNEDY e STEINER 1994), il diabete giovanile (PIETROPAOLO e TRUCCO 1996), il poliatrite reumatoide (COOKE e coll. 1998), per citare soltanto i disordini
i più esplorati, non è mai stato possibile dimostrare soltanto un virus poteva dare una sola malattia autoimmune.



Con eliminazione, non ci restano soltanto i batteri ed i prodotti alimentari. Il terreno è qui molto più solido. Si conoscono affezioni autoimmuni:

* Causate da batteri, come il reumatismo articolare acuto (alcuni streptocochi) ed il spondiatrite anchikilosante (Klebsiella pneumoniae). `

* Causati da prodotti alimentari, come la malattia celiaca e la dermatite herpétiforme (alcuni cereali: grano, orzo, segale).



La responsabilità dei batteri o dei prodotti alimentari è stata provata o sospettata con buone argomentazioni in alcuni altri stati autoimmuni. Ammetteremo dunque che costituiscono la fonte dei peptidi non sé.



Via d'entrata dei peptidi non sé.



Per penetrare nell'organismo umano, i peptidi esogeni devono attraversare, sia la pelle, sia una mucosa. Ma la pelle e la maggior parte delle mucose sono troppo spesse, troppo stagni. Le due sole mucose fragili, perché sono immense e molto sottili, sono le cellule polmonari e l'intestino saluta.



Nelle cellule polmonari penetrano soltanto relativamente poco di batteri e per niente di prodotti alimentari. Invece, l'intestino grandine contiene una flora abbondante e variata, con circa 500 specie di batteri, ed i prodotti alimentari in corso di digestione.



Proponiamo dunque la mucosa della grandine come via d'entrata dei xénopeptidi. Tuttavia, nonostante la sua immensità (600 metri quadrati) ed il sua mince (1/40 di millimetro), la mucosa normale lascia passare soltanto piccole molecole e molto poco grandi molecole. L'incrocio di peptidi di 9 o di 17 acidi amminici in quantità sufficiente può avere luogo soltanto se lo saluta è diventato troppo permeabile. Ritorneremo più lontano su questo punto importante.



Meccanismo diretto d'azione dei peptidi non sé.



Una prima ipotesi è che i peptidi batterici o alimentari, che hanno superati la barriera intestinale, passano nella circolazione sanguigna ed andranno depositarsi in alcune cellule per le quali hanno un'attrazione, a causa della loro struttura. Ad esempio:

* Le cellule b delle isole di Langerhans del pancreas per un peptide A

* I sinoviociti ed i chondrociti per un peptide B

* I tirociti per un peptide C

* Le cellule acinesi delle ghiandole lacrimali e delle ghiandole salivarie per un peptide D.



I peptidi possono accumularsi durante un tempo variabile, probabilmente molti anni, senza essere riconosciuti, finché sono isolati. Ma se una secrezione
d'interferone g fa apparire molecole HLA di classe II sulle cellule dove sono
conservato, delle coppie HLA + peptide si forma, che comportano il riconoscimento del peptide straniero con i linfociti T CD4.



Le T CD4 inizieranno una risposta immunitaria contro il xénopeptide. Questa risposta colpirà allo stesso tempo le cellule che alloggiano il peptide. Le lesioni o



distruzioni di queste cellule arrivano alla malattia autoimmune:



* Diabete giovanile per A,

* Poliatrite reumatoide per B

* Tiroide di Hashimoto per C

* Gougerot-Sjögren per D



L'interferone g alla proprietà di attivare le T CD4. Interviene dunque con un secondo meccanismo per favorire il processo autoimmune.



Meccanismo indiretto d'azione dei peptidi non sé.



Una seconda ipotesi propone che i peptidi batterici o alimentari rimangano a distanza delle cellule obiettivi. I xénopeptidi sono captati da monociti/macrofagi che li presentano alle T CD4. Le T CD4 reagiranno, non soltanto
contro il xénopeptide, ma anche contro un autopeptide, e conseguentemente contro le cellule portarici di questo autopeptide. Questo fenomeno è stato chiamato reazione incrociata.



Si è a lungo ammesso che i linfociti di una stessa clone riconoscevano un solo antigene. Per spiegare che un linfocita possa allo stesso tempo attaccarsi ad un xénopeptide e ad un autopeptide, è sembrato logico di ammettere una grande rassomiglianza strutturale tra il xénopeptide ed il autopeptide. È la teoria della similarità o del mimétismo molecolare (ROUDIER e ROUDIER 1992). Ma nonostante numerosi lavori, questa teoria non ha potuto essere provata.



Prendiamo ad esempio “la sequenza rischio„, formata di cinque acidi amminici QKRAA o QRRAA, alla quale ROUDIER attribuisce una grande importanza nella patogenesi della poliatrite reumatoide, poiché:



* È presente su HLA-DR1 e sul primo, il quarto ed il quinto variabili di HLA-DR4, associati alla polyarthrite rhumatoïde, assente sul secondo ed il terzo variabili di HLA-DR4, non associati a questo reumatismo.



* È presente sulla proteina gp110 del virus Epstein-Barr e sulla proteina della scossa termica dnaJ di Escherichia coli.



Ma la sequenza rischio non può spiegare il meccanismo della poliatrite reumatoide per molte ragioni:



* Le molecole HLA-DR sono presenti su altre cellule che i sinoviociti ed i chondrociti. Perché questi sono soli toccati?



* Una proporzione abbastanza grande di pazienti non possiede, né HLA-DR1, né HLA-DR4 ed è sprovvista della sequenza rischio.



* Tutte le indagini che cercano di implicare il virus Epstein-Barr ed il colibacillo nella genesi del reumatismo infiammatorio sono fallite.



Si potrebbero dare altri esempi di sequenze rischio invano evocate in altre malattie autoimmuni. Il mimétismo molecolare è un tracciato falso. Si
comprende meglio perché, grazie ai progressi delle nostre conoscenze sulla struttura ed il funzionamento del ricevitore antigenico dei linfociti T (figura 6):



1) Una TCR può riconoscere molti peptidi (JANEWAY 1998). Il dogma di un solo antigene per ogni clone di linfociti è erroneo. Questa polispecificità di


TCR è del resto una necessità, come il fatto osservare MASON (1998), il numero di
peptidi antigenici che possono dovere riconoscere le T CD4 sono colossali, tenuto conto che si tratta di peptidi formati da 13 a 25 acidi amminici e che esistono 20 varietà di acidi amminici. MASON ritiene dunque che ogni TCR debba riconoscere circa 106 peptidi.



Questi numerosi peptidi hanno certamente in comune alcuni caratteri nella loro configurazione spaziale che permettono loro di adattarsi alla stessa TCR. Ma possono differire considerevolmente nella loro struttura primaria. Così un xénopeptide A può attivare un clone di linfociti capaci di reagire contro un autopeptide B, mentre le sequenze di acidi amminici di A e di B offrono soltanto poche omologia. Una similarità non è in nessun modo necessaria.



2) La risposta di una T CD4 ai diversi peptidi che si legano alla sua TCR è molto variabile. Dipende da numerosi fattori:



* L'affinità del peptide per la località fissata della molecola HLA di classe II

* L'affinità del peptide per la parte variabile delle catene ha e b del TCR

* Il mezzo vita del complesso peptide/TCR (KERSH e coll. 1998)

* La costimulazione iniziata dall'unione di alcune molecole d'adesione, in particolare CD80 o CD86 sul macrofago e CD28 sulla T CD4.

* Il numero di coppie peptide/HLA. VIOLÒ e LANZAVECCHIA (1996) ha mostrato che l'attivazione di una T CD4:

a) Non ha luogo quando meno di 1500 TCR sono sollecitati

b) A luogo quando 1500 a 8000 TCR sono sollecitati, a condizione che una costimulation sia associata

c) A luogo quando più di 8000 TCR sono sollecitati, senza che sia necessità di una costimulation.

* I segnali emessi da CD3. Questa struttura complessa comporta una catena g, una catena d, due catene e e due catene z (WANGE e SAMELSON 1996). Ciascuna di queste catene possiede sulla sua coda citoplasmica ragioni tirosina la cui fosforilazione inizia segnali. Questi sono variabili secondo le catene che funzionano. La partecipazione delle catene z sembra essenziale per una buona attivazione della T CD4 (JOHANSSON e coll. 1999).


Questa complessità nella struttura ed il funzionamento della coppia TCR/CD3 spiega che la risposta di una T CD4 possa variare considerevolmente da un peptide ad un altro, con tutte le sfumature: attivazione forte, attivazione debole, non risposta o tolleranza. L'attivazione della T CD4 con un xénopeptide A non implica che il linfocita reagirà contro i 106 peptidi che è capace di riconoscere. Ma succede a volte che diventi radar-risponditore contro un autopeptide B.



L'organismo umano è normalmente tollerante ai suoi peptidi. Questa tolleranza è acquisita nel corso della vita fetale da due processi:



* Uno si svolge nel timo. È la délézione clonale o distruzione del clone linfocitario che corrispondono ai autoantigèni.



* L'altro si svolge alla periferia. È lo anergie clonale o informazione non di reagire indirizzata alle cloni linfocitari che corrispondono ai autoantigèni.



È probabile che l'attivazione della T CD4 con il xénopeptide A eliminerà l'informazione di anergie che esisteva per il autopeptide B.




Il problema dei superantigèni.



Se i linfociti T CD4 sono di solito attivati da peptidi antigenici, possono, in circostanze più rare, essere attivati da proteine superantigèni (MARRACK e KAPPLER 1990).



Le catene hanno e b del TCR è formato di molti settori chiamati C (costante), J (Junction), D (Diversity) e V (variabile). Il superantigène può fissarsi, da un lato sulla catena ha della molecola HLA-DR, dall'altro sulla parte variabile V della catena b del TCR. Questo fenomeno non fa intervenire le località fissatori del peptide di HLA-DR e di TCR, come la espone la figura 7.



Il collegamento dei superantigèni con la TCR attiva tutti i linfociti T che possiedono lo stesso segmento V sulla catena b, cioè un numero molto elevato. Il numero di T attivati è considerevolmente più importante che per un peptide antigenico: 20.000 a 200.000 T per uno milione contro 1 a 10 T per uno milione. Fra le cellule stimolate si può trovare un clone specifico di un autoantigène. Questa clone tranquillo, ammortizzato, anergico , si sveglierà ed inizierà una risposta autoimmune.



Un punto importante a notare è che la maggior parte dei superantigènes conosciuti è portata da batteri intestinali: stafilococco, streptococo, Yersinia.



Ruolo coadiuvante dei lipopolisaccaridie dei DNA batterici.



Un intestino piattaforma troppo permeabile passare, oltre ai peptidi batterici, peptidi alimentari e proteine superantigèni, bene da altre macromolecole. Fra queste, i lipopolisaccharidi derivati dalla parete dei batteri Gram negativi ed i DNA batterici hanno un'importanza non trascurabile. Infatti:



1) I lipopolisaccharidi:



* Attivano i macrofagi, con almeno tre vie di cui un utilizzano il ricevitore membranaire CD14 (TRASPORTÒ e coll. 1997).



* Inducono la maturazione delle cellule dentritiche, che diventano capaci di stimolare i linfociti T ingenui (di SMEDT e coll. 1996).



* Attivano i linfociti T (MATTERN e coll. 1998).



* Attivano i linfociti B (DIJKSTRA e coll. 1996)



2) I DNA di alcuni batteri, come Escherichia coli, inducono una proliferazione di cellule NK, con secrezione d'interferone g (COWDERY e coll. 1996).



I lipopolisaccharidied i DNA batterici non sono gli agenti causali della reazione autoimmune. Ma rafforzano l'intensità di questa. Si possono considerarli come fattori di costimulazione.



Il secondo gene interviene nei sistemi difensivi della mucosa della grandine.



Attribuiamo la responsabilità delle malattie autoimmuni, principalmente a peptidi batterici ed alimentari, inoltre a proteine superantigènes batteriche. Queste molecole, venute dalla luce digestiva, devono attraversare la barriera


intestinale per entrare nella circolazione sanguigna. I peptidi de plus di tre acidi amminici e le proteine superano soltanto molto in piccola quantità la mucosa della grandine normale. Occorre dunque ammettere che questa mucosa è diventata troppo permeabile.



Pochi ricercatori si sono purtroppo interessati alla questione, al nostro senso capitale. Alcuni lavori pubblicati sono tuttavia a favore della nostra ipotesi:



* Nel spondilatrite anchilosante, VEYS e MIELANTS (1993) hanno osservato lesioni intestinali infiammatorie conimpermeabilità in 209 pazienti su 354 esplorati. WENDLING (1992) ha segnalato che queste perturbazioni sono presenti prima dell'amministrazione di antiinflammatoires e non sono dunque causate da queste medicine.



* Nella poliatrite reumatoide , FAGIOLO e coll. (1989) hanno riportato una impermeabilità della grandine, mentre GENERO e coll. (1982), O'FARRELLY e coll. (1988) constatavano un atrofia delle villosità circa al 50% dei pazienti.



* SADOVNICK e coll. (1989) hanno denunciato una frequenza aumentata delle malattie infiammatorie croniche dell'intestino, cioè Crohn ed il rectocolite emorragico nella sclerosi a placche, il diabete zuccherato giovanile, il lupus eritematoso diffuso ed la poliatrite reumatoide.


Il danno intestinale sembra dunque diffuso, ma inconstante nel corso degli stati autoimmuni. Forse è molto più costante di quanto sembra, ma difficile oggettivare per diverse ragioni:



* Le sonde che si utilizzano per studiare la tenuta della grandine non sono peptidi,



* L'impermeabilità esiste può essere soltanto ad alcuni momenti del giorno e non in modo permanente.



Gli individui in buona salute hanno quasi sempre saluta sigilla. Questo suggerisce che, agli argomenti che soffrono per affezioni autoimmuni, la mucosa intestinale si difende male contro le aggressioni iniziate da alcuni batteri ed alcuni prodotti alimentari. I principali sistemi protettivi sono costituiti da:



1) Gli enzimi digestive incaricate di trasformare in acidi amminici peptidi e proteine.



2) Il mucino, dotate di un importante polimorfismo. Esistono centinaia di mucini (PORCHET e coll. 1991), ciascuna di esse sembrando specializzata nella neutralizzazione di un aggressore.



3) I peptidi trifoglie, secernuti soprattutto dalle cellule a muco. La loro forma in trifoglio è dovuta alla presenza di tre ponti bisolfuri e la loro struttura compatta permette loro di resistere agli acidi ed agli enzimi proteolitici (CHINERY e COFFEY 1996).



4) Le difese secernute soprattutto dalle cellule di Paneth. Sono peptidi antimicrobi che possono essere fabbricati rapidamente in grande quantità (AMIRANOFF 1996).



La presenza di enzimi digestivi poco efficaci, dei fori nel repertorio delle mucine, un'insufficienza qualitativa o quantitativa in peptidi trifoglie o in
défensines, può ovviamente favorire la costituzione di una iperpermeabilità di

grandine. È per questo che proponiamo che il secondo gene di suscettibilità sia in realtà un gruppo di geni specializzati nelle difese non immunologiche dell'intestino.



In un intestino normale, i peptidi antigenici sono captati da cellule specializzate, le cellule M (OWEN 1994). Queste cellule presentano i peptidi ai linfociti T in un modo così come si sviluppa una reazione di tolleranza. In un intestino trasformato in filtro, i peptidi antigenici passano direttamente nella circolazione sanguigna ed inducono una reazione d'immunità.



Alcuni cytokine aumentano la permeabilità intestinale. Ai primi posti fra esse si mette l'interferone g. ADAMS e coll. (1993) hanno constatato che l'interferone g può fissarsi su ricevitori membranaires al polo basale degli entérocytes. Questa fissazione durante una durata x dilata le giunzioni tra entérociti, cosa che aumenta i passaggi tra queste cellule durante un tempo 5x. Gli entérociti, che non sono danneggiati, in seguito. Questo costituisce un terzo meccanismo d'azione dell'interferone g nella genesi della patologia autoimmune.



Il secondo fattore dell'ambiente è l'alimentazione moderna.



Gli enzimi ed il mucino dell'organismo umano non sono adattati ad alcune sostanze contenute in grandi quantità nell'alimentazione attuale. Ritorneremo su questo punto essenziale nella terza parte di questa relazione.



Questa regolazione difettosa ha conseguenze nocive al livello dell'intestino saluta, e questo in tre modi:



1) Modifica del contenuto alimentare.



Se i contributi nutrizionali fossero corretti, la digestione dei prodotti alimentari sarebbe completa. I glucidi sarebbero divisi in zuccheri semplici, i lipidi in acidi grassi di piccola dimensione, le proteine in acidi amminici ed in di o tripeptidi.



Con il modo nutrizionale praticato oggi, alcuni prodotti alimentari resistono soprattutto all'azione degli enzimi digestive. Ne deriva la presenza in grande numero nella luce digestiva di grandi molecole alimentari, fra le quali peptidi antigenici.



2) Modifica del contenuto batterico.



Quando i prodotti alimentari sono bene scelti, la flora intestinale è normale. Meno abbondante che nel colono, ma tuttavia abbastanza importante, è molto variata con circa 500 specie di batteri (BENGMARK 1998), i germi aerobici prevalendo nel duodéno ed i germi anaerobici che prevalgono nell'ilèo.



Uno stato di simbiosi si stabilisce tra questa flora saprofito e l'ospite. I batteri attingono le loro sostanze nutrienti nel chyle. In scambio, rendono molti servizi al loro ospite:



* Completano la digestione di alcune sostanze,

* Deteriorano i pigmenti biliari,

* Partecipano alla fabbricazione della vitamina K

* Rallentano lo sviluppo dei lieviti e dei funghi,





* Liberano poliamini, essenziali per la buona salute degli enterociti (LOSER e coll. 1999).



Quest'equilibrio è rotto dall'alimentazione moderna. La flora di macération è sostituita da una flora di putrefazione. Batteri più o meno patogeni proliferano. Suscitano risposte immunitarie cellulari ed humorales, venute dalla parete della grandine, che causano la loro lisi. Fra i molti avanzi batterici appaiono peptidi antigenici.



3) Aggressione contro la mucosa della grandine.



Il contenuto intestinale modificato, tanto sul piano alimentare che sul piano batterico, eserciterà un'aggressione contro la mucosa della grandine. Questa dispone di mezzi di difesa che abbiamo esposto nei dettagli. Quando l'attacco è troppo forte o le difese troppo deboli, l'intestino sarà danneggiato. Gli enterociti sono uccisi, di altri feriti, di altri allontanati gli uni degli altri dalla rottura o il distension dei collegamenti che li collegavano. La mucosa della grandine diventa troppo permeabile e si lascia attraversare con i peptidi batterici ed alimentari.



Il terzo gene è legato al sesso.



È sorprendente constatare che la maggioranza delle malattie autoimmuni, coloro che sono associate a HLA-DR (tabella II) hanno una netta prevalenza femminile. Così la proporzione delle donne rispetto agli uomini è di:



* 4 contro 1 nella poliatride reumatoide,

* 8 contro 1 nella sindrome di Gougerot-Sjögren,

* 10 contro 1 nel lupus eritematoso diffuso.



Questo suggerisce l'intervento di fattori ormonali. Agiscono probabilmente favorendo o sfavorendo l'espressione aberrante delle molecole HLA-DR sulle cellule obiettivi della risposta autoimmune. Effettivamente, GRASSO e MUSCETTOLA (1990), LAHITA (1996) ha dimostrato che l'estrogeno, ad alcune quantità, aumentava la produzione d'interferone g, solo mediatore capace di causare l'espressione aberrante delle molecole HLA-DR. Al contrario, ARANEO e coll. (1991), BEBO e coll. (1999) hanno constatato che gli androgènes diminuiscono la produzione d'interferone g.



Una minoranza di malattie autoimmuni, coloro che sono associate a HLA-B (tabella II) hanno al contrario una netta prevalenza maschile. Ad esempio 3 uomini per 1 donna nel spondyiltatrite annchilosante.



Fattori ormonali sono probabilmente in causa, ma il loro modo d'azione è sconosciuto. È possibile che gli androgèni aumentino l'attività delle T CD8 o facilitino la produzione di un mediatore che alza fortemente l'espressione delle molecole HLA-B.



Il terzo fattore dell'ambiente è lo sforzo.



Nelle affezioni autoimmuni associate a HLA-DR, si trova molto spesso uno sforzo che ha preceduto poco dell'episodio iniziale e le spinte ulteriori. Un interrogatoire attento scopre questo sforzo almeno 80 volte su 100 nella poliatride reumatoide e 90 volte su 100 nella malattia di Basedow (ROSCH 1993).



L'aggressione che ha comportato lo sforzo è molto variabile: malattia o decesso di un essere costoso, disaccordo familiare, pressioni subite nell'esercizio professionale, fallimento


sentimental infezione batterica o virale, dispendio di forza fisica o intellettuale eccessivo, ecc.… Si incontrano tanto aggressioni brutali che piccole aggressioni croniche.



Gli effetti pericolosi dello sforzo si spiegano con le comunicazioni multiple che collegano il sistema nervoso centrale e la risposta immunitaria (REICHLIN 1993) (BLALOCK 1994). Quando subiscono un'aggressione, i neuroni liberano neuropeptidi di cui molti possono fissarsi su ricevitori portati dai linfociti ed i macrofagi. Questo processo causa la secrezione di diverse cytokine, in particolare l'interferone g, fabbricato soprattutto dai linfociti Th1. Ricordiamo che l'interferone g favorisce lo sviluppo della reazione autoimmune con tre meccanismi:



* Aumento della permeabilità della mucosa della grandine, cosa che aumenta la quantità di peptidi antigenici che penetrano nella circolazione sanguigna.



* Espressione aberrante delle molecole HLA-DR su alcune cellule, cosa che permette la presentazione di un peptide alle T CD4 ed il suo riconoscimento, che restava impossibile finché il peptide era isolato.



* Attivazione più forte delle T CD4.



Le tre teorie possibili della autoimmunità.



Se effettuiamo la sintesi dei numerosi dati che abbiamo appena riportato, ne deriva tre meccanismi possibili per la genesi delle malattie autoimmuni:



1) Un ruolo diretto di un peptide batterico o alimentare, che attiva specificamente un clone di T CD4 e funge anche da obiettivo alla risposta immunitaria attuata.



2) Un ruolo indiretto di un peptide batterico o alimentare, che attiva specificamente un clone di T CD4, la risposta immunitaria che ne risulta che va colpire con reazione incrociata un autopeptide.



3) Un ruolo di una proteina superantigène, che attiva non specificamente numerose cloni di T CD4, con sveglia di una clone di linfociti tranquilli, specifica di un autopeptide.



Lipopolisaccaridi di batteri Gram negativi ed i DNA di alcuni batteri vengono a rafforzare l'intensità della risposta autoimmune. La nostra concezione è presentata sulla figura 8.



Il punto comune a queste tre teorie è che il pericolo viene sempre dall'intestino saluta. È di lui che provengono i peptidi non sé e le proteine superantigènes. Questa nozione ha un'importanza capitale in pratica. Se si vuole combattere la causa della patologia autoimmune, occorre standardizzare l'intestino saluta, tanto per il suo contenuto che per la sua parete.



Dimostrazione della nostra concezione nella poliatride reumatoide(PR).



Abbiamo scelto il PR perché questo rhumatisme infiammatorio è il prototipo della malattia autoimmune considerata misteriosa ed incurabile. La sua
frequenza, dei dolori che suscita, delle deformazione articolari che comporta, essa
ha dato luogo molto a numerose ricerche. Nei dati abbondanti di
letteratura, attingeremo le argomentazioni che sostengono le nostre ipotesi (SEIGNALET 1998).



Il primo gene di suscettibilità è un gene HLA-DR. Il PR è associato soprattutto a DR4 (1o, a e a variabili) ed a DR1, ad un grado inferiore a DR10 e DR14. D'altra parte, le molecole HLA-DR sono espresse in modo aberrante sui synoviocytes (POULTER e coll. 1982) e sui chondrocytes (JAHN e coll. 1987), che sono le cellule obiettivi della reazione autoimmune.



Il secondo gene di suscettibilità è legato al sesso femminile. Il rhumatisme tocca 4 donne per 1 uomo. L'estrogeno a quantità medie sembra implicato. Si sa infatti che il PR:



* È raro prima della pubertà e dopo la ménopausa (quantità deboli o nulle d'estrogeno)

* È frequente nella donna in periodo d'attività genitale (quantità medie d'estrogeno)

* Conosce spesso un rémissione nel corso di una gravidanza (quantità molto forti d'estrogeno)

* È piuttosto migliorato dalla pillola (estrogeno artificiali che inibisce la produzione dell'estrogeno naturali).



Il terzo gene di suscettibilità è d'esistenza certa. Infatti, i calcoli di DEIGHTON (1992a) attribuiscono ai geni HLA 37% ed al sesso femminile 30% del terreno
ereditario, ossia nel totale 67% e non 100%. Occorre dunque ammettere almeno un terzo gene. Potrebbe trattarsi di un gruppo di geni che controllano le difese non immunologiche della barriera intestinale: enzimi, mucini, peptidi , difese.



Se si attribuisce una responsabilità principale all'alimentazione moderna, argomento che sarà discusso nella terza parte di questa relazione, occorre spiegare perché, in una popolazione data dove la maggior parte degli individui mangia quasi in modo simile, soli il 7% di loro svilupperà una malattia autoimmune. Una diseguaglianza a livello dei sistemi protettivi della mucosa della grandine è una risposta plausibile. La validità di questa concezione è dimostrata dalla frequenza delle anomalie della grandine (atrofia delle villosità, iperpermeabilità) nel PR, come lo abbiamo segnalato più sù.



Il primo fattore dell'ambiente è probabilmente un peptide batterico che proviene da proteus mirabilis. Infatti, EBRINGER e coll. (1985), ROGERS e coll. (1988), MURPHY e coll. (1991), DEIGHTON e coll. (1992b) hanno fatto le stesse constatazioni:



* Il titolo degli anticorpi anti proteus mirabilis è nettamente più elevato nel PR che in altri reumatismi infiammatori o in testimoni normali.

* Il titolo degli anticorpi aumenta in occasione delle spinte e diminuisce in occasione delle rémissione.

* I pazienti non possiedono in comune alcun altro anticorpo diretti contro altri batteri, virus o autoantigèni.



Il secondo fattore dell'ambiente è l'alimentazione moderna. La sua influenza è messa in evidenza da due argomentazioni:




1) Il jeûne migliora spesso le PR.



Un jeûne quasi completo applicato da pazienti in spinta fa scomparire le artriti in 7 a 10 giorni, circa al al 80% degli argomenti, come lo hanno riportato KROKER
e coll. (1984), BERI e coll. (1988), PALMBLAD e coll. (1991), KJELDSEN-KRAGH e coll. (1991).



2) L'esclusione di alcuni prodotti alimentari migliora spesso le PR.



Tre gruppi hanno messo in evidenza questa nozione, applicando un protocollo simile. Supponendo che un'intolleranza alimentare sia alla base del PR, gli autori danno ai loro pazienti prodotti alimentari da cui sono stati esclusi tutti i prodotti alimentari supposti rischio. Questi sono reintrodotti da uno, cominciando con
meno sospetti e finendo con i più pericolosi. Nei casi favorevoli, il regime privativo attenua in gran parte la sintomatologia, che è svegliata dall'introduzione dei prodotti alimentari pericolosi. La soppressione definitiva di quest'ultimo comporta un rémissione della poliatride reumatoide



Questo metodo applicato durante alcune settimane è arrivato ad una forte proporzione di successo:



* 20 su 22 per HICKLIN e coll. (1980)

* 33 su 44 per DARLINGTON e coll. (1986)

* 10 su 14 per BERI e coll. (1988)

L'indagine più costruttiva è quella di DARLINGTON, non soltanto perché il suo campione è più ampio, ma anche perché i raffronti sono stati fatti in doppio cieco.



Il vantaggio ottenuto persiste a distanza. DARLINGTON e RAMSEY (1991) lo hanno osservato su un gruppo di 100 pazienti, di cui i più vecchi sono stati seguiti durante 7 anni.
DARLINGTON (1991) ha elaborato un elenco dei prodotti alimentari responsabili, che abbiamo riprodotto sulla tabella III. Benché i prodotti nocivi varino da un individuo ad un altro, i cereali, i latti animali ed i prodotti alimentari cucinati sono molto spesso in causa.



Il terzo fattore dell'ambiente è lo sforzo. Un interrogatoire preciso lo trova al al 80% dei pazienti.



I diversi elementi che abbiamo appena previsto permettono di costruire una teoria sul meccanismo dello sviluppo delle PR le tappe sarebbero i seguenti:



* L'alimentazione moderna causa modifiche profonde della flora intestinale, con proliferazione di un'importante popolazione di proteus mirabilis.

* Il deterioramento del proteus mirabilis, spontaneo o causato da una risposta immunitaria dei linfociti della parete della grandine libera un peptide pericoloso X

* Alcuni prodotti alimentari aggressivi ed alcuni batteri aggressivi attaccano la mucosa dell'intestino saluta

* Negli individui i cui sistemi di difesa non garantiscono una protezione sufficiente, entérocytes sono uccisi, feriti o separati. Si segue una hyperperméabilité della parete della grandine.

* Il peptide batterico X attraversa la barriera intestinale

* La struttura di X conferisce a questo peptide un'affinità per i synoviocytes ed i chondrocytes. X dunque si accumulerà di preferenza in queste cellule. Questa fase può durare molti anni





* Uno sforzo o un estrogeno suscitano una liberazione d'interferone g alla vicinanza delle articolazioni. L'interferone g fa apparire le molecole HLA-DR sui synoviocytes ed i condrociti. Queste molecole si legano al peptide X e lo trasportano alla superficie cellulare. DR4, DR1, DR10 e DR14, la cui località fissate si adatta meglio a X, lo fissano più facilmente delle altre molecole dott.

* Le coppie HLA-DR + X sono riconosciuti da T ausiliarie CD4 che attuano una risposta immunitaria contro X, cosa che comporta la distruzione dei sinoviociti
e dei condrociti facchini di X. questa lisi libera sostanze che inducono una risposta infiammatoria. Il synovite si costituisce.

* L'alimentazione moderna continua a favorire la proliferazione del proteus mirabilis e l'aumento della permeabilità intestinale. Le entrate ripetute di peptidi X rilanciano la risposta immunitaria delle T CD4 ed il PR passa alla cronicità.



Questa teoria, basata sull'azione diretta del xénopeptide, è illustrata dalla figura 9. È anche possibile che il xénopeptide agisca in modo indiretto, iniziando una risposta immune che raggiungerà con reazione incrociata un autopeptide espresso dai synoviocytes ed i condrociti. Invece, è poco probabile che una proteina superantigène intervenga, poiché:



* Il PR è un'affezione autoimmune relativamente specifica d'organo, cosa che è contro la partecipazione numerose cloni linfocitari

* Il proteus mirabilis, responsabile probabile, non è conosciuto per possedere superantigèni.



Estensione della nostra concezione ad altre malattie autoimmuni.



In molte malattie autoimmuni, l'esame dei lavori attualmente pubblicati permette di trovare, in tutto o in parte, elementi simili a quelli che entrano nel meccanismo delle PR.



Spondiatrite anchilosante (SPA).



Il primo gene è HLA-B27. Si conosce perfettamente l'associazione intensa tra HLA-B27 e questo reumatismo infiammatorio. Unaiperespressione delle molecole HLA-B27 sulle cellule articolari potrebbe essere indotta da una secrezione d'interferone ha, il gene HLA-B27 sembrando molto più sensibile a questo mediatore che altri geni HLA di classe I (ABI-HANNA e WAKEFIELD 1990).



Il secondo gene è legato al sesso maschile. Il SPA raggiunge 3 uomini per 1 donna. JAMES (1995) ha accusato un'azione deltéstostérone. Sarebbe interessante sapere se gli androgènes facilitano la secrezione d'interferone



Il terzo gene o piuttosto il terzo gruppo di geni è implicato nel controllo delle difese della tenuta della parete della grandine. Abbiamo riportato più sù i lavori di VEYS e MIELANTS (1993) e WENDLING (1992) che rivelano la grande frequenza delle lesioni intestinali e della iperpermeabilità della mucosa nel corso del SPA.

Il primo fattore dell'ambiente è un peptide batterico, che proviene da







Klebsiella pneumoniae. La responsabilità di questo germe è suggerita da molte argomentazioni:



* La Klebsiella è individuato spesso nelle selle dei pazienti, al momento delle spinte del reumatismo (EBRINGER 1992).

* Anticorpi anti-Klebsiella pneumoniae sono trovati a titolo elevato agli argomenti raggiunti di SPA e sono soprattutto di tipo IgA, che suggerisce una reazione immunitaria al livello di una mucosa, qui quella della grandine (TRULL e coll. 1984) (MAKI-IKOLA e coll. 1995). I pazienti non possiedono anticorpi contro numerosi altri germi.



Se ci si gira verso le artriti di reazione, considerate dalla maggior parte degli autori come molto vicini al SPA, si può là ancora accusare
altri batteri: Chlamidia, Yersinia, salmonella, Shigella et Campilobacter. La prima è d'origine uretrale, ma i quattro altri provengono dall'intestino. Un punto interessante è fornito dalle indagini di GRANFORS e coll. (1989) (1990), NIKKARI e coll. (1999) per quanto riguarda le artriti di reazione a Yersinia ed a salmonella. Ne risulta che:



* Mai un batterio intero non è presente in un'articolazione

* Invece, particelle antigeniche batteriche sono messe in evidenza, cosa che prova che peptidi batterici derivati dall'intestino possono giungere fino al sinoviale.



Aggiungiamo infine che HASSEL e coll. (1992) hanno messo in evidenza sinoviale, nel corso delle spondilartropatia, nei cloni di T CD4 che reagiscono contro peptidi dei diversi batteri che abbiamo appena citato, peptidi che sono presentati loro da molecole HLA di classe II.HERMANN e coll. (1993) hanno scoperto clones di T CD8 synoviaux che reagiscono contro peptidi batterici presentati dalle molecole HLA-B27.



Il secondo fattore dell'ambiente è l'alimentazione moderna. Abbiamo trovato nella letteratura soltanto una sola pubblicazione, quella di APPELBOOM e DURIAMO (il 1994) che hanno sottoposto 25 argomenti raggiunti di SPA ad un regime senza latte durante sei settimane e ne ha chiaramente amélioré13. L'importanza enorme del modo di nutrizione è stata chiaramente dimostrata dai nostri lavori personali (SEIGNALET 1995a) (SEIGNALET 1995b).



Infine lo sforzo ha soltanto un ruolo secondario o nullo. Certamente perché l'espressione delle molecole HLA di classe I, come HLA-B27, dipende molto meno dall'interferone g dell'espressione delle molecole HLA di classe II.



Tutti gli elementi che abbiamo appena citato autorizzano a costruire una teoria sulla patogenesi del SPA. Questa è illustrata dalla figura 10.



Malattia celiaca.



I dati raccolti sulla malattia celiaca sono perfettamente compatibili con le nostre ipotesi:



* I geni HLA associati sono HLA-DQ2 ed HLA-DR53. Le molecole HLA di classe II, di solito espresse soltanto sugli entérociti delle villosità, appaiono nei pazienti sugli entérocytes delle cripte (FANNO e coll. 1992). Ma gli entérociti sono gli obiettivi della reazione autoimmune.





* La responsabilità delle T CD4 e la secrezione abbondante d'interferone g sono anche dimostrate (NILSEN e coll. 1998).

* Le lesioni intestinali sono ovvie, con allo stesso tempo una malassorbimento di alcune sostanze nutrienti e l'incrocio di grandi molecole, essendo questi due processi la conseguenza delle alterazioni degli entérociti.

* Il peptide responsabile è d'origine alimentare. È probabilmente comune allo gliadine del grano, al sécaline della segale e dell'orzo (GOGGINS e coll. 1996). Un peptide di 13 acidi amminici che appartengono al primo settore dello gliadine ha sembra il colpevole (SEZIONA e coll. 1996).

* Un regime alimentare che esclude il grano, la segale e l'orzo cura la malattia celiaca.



Malattia di Basedow.



In questo ipertiroide si trovano alcune nozioni che corrispondono con le nostre teorie:



* L'associazione con il gene HLA-DR3

* L'espressione aberrante delle molecole HLA-DR sui thyrocytes, essendo questo fenomeno indotto dall'interferone g (BOTTAZZO e coll. 1983) (HAMILTON e coll. 1991).

* La netta prevalenza femminile

* La frequenza estrema dello sforzo che inizia (ROSCH 1993).



Il carattere particolare del Basedow è che il ruolo principale nella parte effettiva della risposta autoimmune è svolto, non dalle T CD4, ma da autoanticorpi. Le T CD4 si infiltrano nella ghiandola thyroïde, ma non esercitano effetti nocivi con essi stessi. Attivano linfociti B, responsabili della secrezione degli autoanticorpi. Le T CD4 potrebbero appartenere ad una popolazione minoritaria che esprime il marcatore di superficie CD30. Tali T producono molto interferone g ed hanno una forte azione mobilisatrice sul B (ALZONA e coll. 1994).



Gli autoanticorpi sono diretti contro


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Traduzione Italiana a cura di SMItalia

Clara,quanto hai scritto ...

Credo che sia doveroso parlare su siti come questo un pò più spesso di malattia autoimmuni visto che i casi di persone affette da questi disturbi stanno subendo una crescita abnorme.
Dunque dobbiamo dire innanzitutto che le patologie autoimmuni NON ESISTONO.
Altro non sono che tentavi "falliti"del nostro sistema immunitario di liberarci da qualche antigene.L'hla è solo la "formina"?che determina il nostro tipo di sfiga.In base all'hla del soggetto l'antigene scatenerà malattie diverse quindi ...a seconda della predisposizione (appunto hla).
C'è sempre un antigene,quando i medici lo trovano facilmente parlano di artrite reattiva,di reumatismo postinfettivo ecc.,quando non lo tovano (ormai quasi sempre) aspettano a quale patologia il tuo hla ti porterà e ti diranno che è la tua genetica che ti ha fregato.Se per caso nemmeno questo accade allora ti ammalerai di fibromialgia ,cfs e di quanto altro oggi i dottori medici e affini hanno costruito ad hoc.
La maggior parte delle infezioni croniche sviano il sistema immunitario e non sono più identificabili con il tempo ma non per questo non vanno combattute.
Il classico esame x l'artrite reumatica,il fattore reumatoide,non è altro che la ricerca di immunoglobuline ,e noi sappiamo bene a cosa servono.Pensate è assurdo,per farti la diagosi di AR ti cercao gli anticorpi in eccesso ma non si sanno spiegare il motivo di questa eccedenza.
Basta fare un bello scarico del SI ,recuperare le carenze,eliminare candida ,allergie ,metalli pesanti e poi un bun programma antimicrorganismo e quasi tutte le patologie autoimmuni SPARISCONO.E'triste ,assurdo,da folli e chi più ne ha più ne metta dare immunosopressori solo perchè il corpo non riesce a debellare un antigene,in pratica invece di aiutarlo lo si punisce perchè e troppo ribelle,in questo modo sarà talmente indebolito che poi non ce la farà mai più ad abbattere quell'infezione ed in più si indebolirà anche verso altro.
Da sottolineare che la presenza dei metallli pesanti nasconde i batteri al SI, per tanto la chelazione spesso è imprescindibile.
Il dottoer Wiburn Mason,dal quale prende il nome una patologia neurologica,mise appunto un protocollo antibiotico ad ampio spettro x l'AR.Questo genio nonostante tutto è quasi finito nel dimenticatoio.Questo protocollo non è pesantissimo e deve essere sostenuto da tanta integrazione naturale,inoltre dura solo 6 settimane.
Non entro ancora nei dettagli della cura perchè non conosco i limiti di tolleranza su questi argomenti qua ...ma ha salvato migliaia di casi in America.

Bellissimi interventi Clara e Ade!
molto veritieri.. ecco allora forse perche' chi ha pat. autoimmuni(come me..) trae beneficio dalle chelazione, perche' possiamo dire che "sbloccano" il Sistema Immunitario!

per quanto riguarda il discorso agenti patogeni possiamo tornare agli studi di Domenico Fiore che forse qualche cosa di vero contengono:
www.domenicofiore.it/

Il vero problema è che una vera e propia terapia antibiotica ad.personam è molto difficile da trovare per chi ha queste patologie, anche perche' nessuno le prescrive.. o se lo fa' solo per poco tempo..
E' impensabile fare un antibiotico a vita ad esempio

Caro Vezz,
conosci l'inglese?Questo sito può aiutarti tantissimo

www.arthritistrust.org

Io l'ho spulciato abbastanza bene x cui se hai problemi chiedi pure.

Fiore aveva ragione ,ma non è solo la bordetella che può essere l'agente scatenante.
Credo che l'idea degli antibiotici a vita non sia buona.Ovviamente se non fai lo scarico del SI il bisogno degli antibiotici può essere continuativo ma se elimini tante altre fonti di intossicazioni e di pesi a quel punto puoi farcela con un programma molto più breve e con il tuo SI.
Fai la chelazione,la dieta alcalinizzante,procurati a casa una sauna ad infrarossi,liberati dalle intolleranze e dalle carenze,fai un programma anicandita,proteggiti dai campi elettromagnetici e fai un programma antimicrorganismo e ti faccio vedere che in meno di 2 anni torni più forte ed in salute di prima.Importante è però che tu non abbia devastato il sistema immunitario con immunosoppressori od addirittura con i cosidetti farmaci biologici.
Per il programma antimmicrorganismo ci possono essere più opzioni.Puoi anche provare con flebo di vitamina c ad alte dosi,magari ci metti anche l'argento e i peptidi di coccodrillo,non ci mettiamo l'mms se no Gabriele si incavola.Altrimenti puoi provare come ti dicevo il protocollo antibiotico di Mason che trovi anche sul sito che ti ho postato.
Cmq è inutile agire direttamente sull'infezione saltando gli step.Ad esempio ,non solo i metalli portano alla cronicizzazione delle infezioni ma anche i pesticidi.In pratica è una sorta di catena ..o meglio di scatole cinesi, una sostanza nasconde l'altra,per questo vanno tolti i metalli poi gli erbicidi ed i pesticidi con saune ad infrarossi,ed infine i batteri.
L'ambiente del corpo deve essere alcalino x bloccare la replicazione e le carenze vanno eliminate xchè la pulizia finale la fa sempre il SI.
I campi elettromagnetici stimolano i microrganismi nella loro aggressività,per questo bisogna proteggersi da essi.Se da circa l 8 marzo i tuoi sintomi sono peggiorati potrebbe essera a causa delle esplosioni solari che sono iniziate in quei giorni.Stiamo ricevendo delle vere tempeste magnetiche sulla terra,quelle che gli americani chiamano solar flares,in questo periodo chi ha problemi se ne sta accorgendo.Cmq questo dipende da quanto ci si è sensibilizzzati ai campi magnetici.

ade ha scritto: Caro Vezz,
conosci l'inglese?Questo sito può aiutarti tantissimo

www.arthritistrust.org

Io l'ho spulciato abbastanza bene x cui se hai problemi chiedi pure.

Fiore aveva ragione ,ma non è solo la bordetella che può essere l'agente scatenante.
Credo che l'idea degli antibiotici a vita non sia buona.Ovviamente se non fai lo scarico del SI il bisogno degli antibiotici può essere continuativo ma se elimini tante altre fonti di intossicazioni e di pesi a quel punto puoi farcela con un programma molto più breve e con il tuo SI.
Fai la chelazione,la dieta alcalinizzante,procurati a casa una sauna ad infrarossi,liberati dalle intolleranze e dalle carenze,fai un programma anicandita,proteggiti dai campi elettromagnetici e fai un programma antimicrorganismo e ti faccio vedere che in meno di 2 anni torni più forte ed in salute di prima.Importante è però che tu non abbia devastato il sistema immunitario con immunosoppressori od addirittura con i cosidetti farmaci biologici.
Per il programma antimmicrorganismo ci possono essere più opzioni.Puoi anche provare con flebo di vitamina c ad alte dosi,magari ci metti anche l'argento e i peptidi di coccodrillo,non ci mettiamo l'mms se no Gabriele si incavola.Altrimenti puoi provare come ti dicevo il protocollo antibiotico di Mason che trovi anche sul sito che ti ho postato.
Cmq è inutile agire direttamente sull'infezione saltando gli step.Ad esempio ,non solo i metalli portano alla cronicizzazione delle infezioni ma anche i pesticidi.In pratica è una sorta di catena ..o meglio di scatole cinesi, una sostanza nasconde l'altra,per questo vanno tolti i metalli poi gli erbicidi ed i pesticidi con saune ad infrarossi,ed infine i batteri.
L'ambiente del corpo deve essere alcalino x bloccare la replicazione e le carenze vanno eliminate xchè la pulizia finale la fa sempre il SI.
I campi elettromagnetici stimolano i microrganismi nella loro aggressività,per questo bisogna proteggersi da essi.Se da circa l 8 marzo i tuoi sintomi sono peggiorati potrebbe essera a causa delle esplosioni solari che sono iniziate in quei giorni.Stiamo ricevendo delle vere tempeste magnetiche sulla terra,quelle che gli americani chiamano solar flares,in questo periodo chi ha problemi se ne sta accorgendo.Cmq questo dipende da quanto ci si è sensibilizzzati ai campi magnetici.

Ciao ti ringrazio del link!
si ineffetti da marzo che sto peggio.. il che è strano! puo' essere per i campi! ineffetti
speriamo finiscano!
in ogni caso sto facendo una assidua integrazione sono seguito da 1 bravo medico, che a breve partira' anche con la chelante. Ma gia' mi ammalo meno quindi penso che sono ristabilendo il mio metabolismo sto riattivando il sist. immunitario!
una volta chelato e equilibrato pensero' anche al discorso dei Batteri malefici, che sono senz'altro piu di uno.. ma nessuno secondo me puo' preoccupare se il sistema corpo è forte!
per le saune sarebbe un'idea! ma sono gia' magro se faccio le saune mi sciolgo! :woohoo:

Ciao Ade e ciao Vezz.
L'articolo è un copiaincolla, l'ho trovato così senza i riferimenti agli autori.
Mi farebbe piacere continuare la conversazione.E' un anno che sto studiando e cercando dopo aver saputo di questa minchia di sclerodermia, e proprio in questi ultimissimi giorni mi si stanno chiarendo le idee e sto avendo risposte ai miei quesiti, e ho inoltre messo insieme finalmente un protocollo di cura, ma ho dovuto sudare parecchio, sperimentare, stare anche molto male, e ritornare poi "forte".
Vi spiego, mi chiedevo continuamente come mai ci fossero tanti casi di miglioramenti negli USA con la terapia antibiotica.L'antibiotico è lì per i batteri...
Seconda cosa, avevo vissuto una strana esperienza col naltrexone a basso dosaggio, il LDN (non so se avete letto e conoscete LDN)
Sta di fatto che le prime settimane LDN mi aveva tolto quai tutti i sintomi, finchè mi viene una febbre altissima a 39, sembrerebbe normale d'inverno, ma la cosa anormale che mi è venuta da un momento all'altro senza segnali, e dopo questa influenza ho avuto progressivamente un calo di forze e del tono dell'umore in modo preoccupante.
Allora mi sono iscritta a un forum americano tutto dedicato al LDN e ho riportato la mia esperienza chiedendo delucidazioni. Gli esperti mi hanno invitata a fare gli esami per la candida perchè avevano visto che la candida poteva frenare i benefici effetti del LDN e in certi casi sembrava che LDN potesse fare evolvere problemi legati a questo.
Così mi sono poi decisa di fare le analisi del sangue in campo oscuro, questo proprio ieri l'altro (ldn però lo avevo già sospeso).
La sorpresa è stata incredibile, nel mio sangue c'è la salmonella e un altro batterio che deve essere identificato con gli esami delle feci.
La salmonella io la ebbi a 3 anni!!
Il mio sangue pullula di questi batteri e io non ho nessun sintomo intestinale. Ci sono infatti anche i portatori asintomatici.
Andando a fare una veloce ricerca ieri ho potuto constatare che la salmonella crea problemi vascolari come quelli che ci sono nella sclerodermia e problemi di artriti reumatoidi, pericarditi ecc.

La dottoresa che ha fatto le analisi testerà dei campioni di oli essenziali per darmi poi una terapia specifica. Ma intanto, (ci vogliono dieci giorni per i risultati),ho visto alcune cose interessanti.
L'antibiotico maggiormente usato per la salmonella , il più efficace, contiene n acetil cisteina il NAC che è in grado di aprire la membrana del batterio poi l'antibotico dovrebbe fare il resto. Allora ho pensato al glutatione di cui il Nac è il precursore, e ho pensto che se l'acetil cisteina è precursore del glutatione è evidente che i due insieme giocheranno poi un ruolo fondamentale, e che il glutatione potrebbe essere come quell'antibiotico lì. Così ieri ho preso una capsula di Nac insieme alla bustina di glutatione in liposomi e ho sentito nel mio organismo qualcosa..qualcosa che non saprei bene descrivere ma qualcosa di estremamente positivo.

Sempre ieri ho trovato l'articolo sopra in cui per gli autori la presenza batterica è eziopatogenoca per le autoimmuni.
Così mi sono spiegata finalmente il perchè questi che fanno le terapie antibotiche potenti negli USA guariscono.

Il protocollo di cura che mi sono man mano prescritta è il seguente:

Alfa-lattoalbumina (serplus bustine) questo è assolutaente indispensabile perchè è in grado di andare a sanare l'intestino (un'elevata permeabilità intestinale è stata riportata in diverse patologie autoimmuni (per esempio i recenti lavori di alessio fasano)
- i risultati ottenuti con la dieta chetogena (nata per l'epilessia) in diverse patologie autoimmuni mettono in evidenza il ruolo dell'intestino, tanto che in un recente lavoro su medical hypothesis è titolato: E' l'artrite reumatoide una patologia intestinale?)

e dall'intestino direttamente il cervello,un intestino efficiente ci mette in condizioni cataboliche, cioè riusciamo a sintetizzare, combinando ammino acidi proteici e non, una serie di neruopeptidi, non solo le endorfine, ma anche NPY, leptina etc utili ad un corretto funzionamento del cervello. E consideriamo che NPY è il grande elettricista del cervello, è l'aggiustatore...

Poi l'altra cosa FORTE che ho trovato è il BORO, quella del boro è stata una intuizione legata al fatto che il boro ha numero atomico 5. Stavo contemplando la tavola periodica quando ho pensato che il numero cinque in medicina cinese rappresenta la terra il centro, il totale, la MILZA. La milza in medicina cinese governa il tessuto connettivo...
Così sono andata a cercare qualcosa sul boro e ho trovato con mio grande stupore l'articolo che ho postato, e anche una esperienza di una suora ammalata di sclerodermia guarita con l'integrazione di BORO!!ora ha 84 anni.
In più il boro è contenuto nella tiroide e nelle paratiroidi e nella MILZA.Nella mia autoimmune c'è anche la tiroidite di H.

Così ho comprato il boro, e la mattina, dopo il serplus prendo boro calcio magnesio vit. d.
Il boro lo riprendo altre tre volte nel corso della giornata secondo il dosaggio descritto dal dr.Newnhan
www.alleanzadellasalute.info/forum/Ricer...he/6439-Il-Boro.html .

Poi prendo geranoil e compresse di aglio.

Il Q10
Di nuovo il serplus al pomeriggio.

Prendevo sino a ieri l'altro la C in liposomi, l'ho smessa perchè ho letto su PubMed che l'Acido Ascorbico aumenta in modo significativo i revertanti dei ceppi TA102 e TA104 della Salmonella Typhimurium , e attendo eventuali chiarimenti da Gabriele a cui ho scritto in mp.

Selenio metionina
Alga clorella o acido alfa lipoico

Derivatio H per lavare l'organismo

e per finire
omeopatia di risonanza, (biofotoni)
impacchi di olio di ricino sulla pancia.

A questo punto dovrò eliminare completamente la salmonella, ho sentito che Lugol solution può essere molto utile.

Questa per ora la strada che ho percorso e che percorro, mi sento comunque molto meglio, nonostante, come fa notare Ade ci siano in questi giorni flare solari, non so se sapete inoltre che nei giorni scorsi tutti i sismografi davano presenze di movimenti sismici praticamente su tutta la terra.
Un caro abbraccio